高中性脂肪血症と動脈硬化のin vivo分子機構解明と治療法開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02975
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 岡崎 啓明 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80610211)
• 研究分担者: 岡崎 佐智子 東京大学, 保健・健康推進本部, 助教 (30648720)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 高中性脂肪血症 / 動脈硬化 / 分子機構 / 治療法開発 / 動物モデル

研究実績の概要

高トリグリセライド(TG)血症は動脈硬化のリスクとなることが遺伝疫学的研究から明らかとなってきているが、現時点有効な治療薬に乏しい。本研究課題は、申請者らが独自に確立してきたマウスモデルを用いて高TG血症の分子機構を解明、新規治療法を開発、さらに高TG血症が動脈硬化をきたす分子機構を解明し、動脈硬化の新たな治療法を開発することを目的としている。高TG血症の研究は適切な動物モデルがなかったことが研究開発の遅れの原因となっていた。申請者は、動脈硬化惹起性高TG血症の原因遺伝子apoA-Vの欠損マウスを用いればヒトの高TG血症を再現可能であり、高TG血症とその合併症の発症機序の解明に役立つ可能性を示してきた。特に、高炭水化物食・加齢・ある種の薬剤(LXRアゴニスト)による高TG血症の場合には、SREBP-1c活性化とそれによる大型VLDL産生が高TG血症の増悪にほぼ必須の役割を果たすことを、apoA-V;SREBP-1c両欠損マウスを用いて示してきた。本研究課題ではこの独自のモデルを活用する。本年度は下記の成果を得た。A)環境要因による高TG血症増悪のin vivo分子機構解明：臨床的に重要な環境負荷(糖尿病、薬剤など)による高TG血症がapoA-V欠損マウスで再現されるとの結果を得、さらにこの現象におけるSREBP-1cの寄与をSREBP-1c欠損モデルを用いて解析した。B)高TG血症の新規治療法開発：高TG血症とそのレスキューに寄与する遺伝子を探索するため、apoA-V;SREBP-1c欠損モデルを活用して肝臓マイクロアレイ解析を行い、その知見に基づき、Aで解析した薬剤性高TG血症の高TG血症治療薬による治療可能性を検討した。C)高TG血症性動脈硬化のマウスモデル確立と分子機構解明：apoA-V欠損マウスモデルを用いて、高TG血症による動脈硬化のモデルマウスを樹立した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

高トリグリセライド(TG)血症は動脈硬化のリスクとなることが遺伝疫学的研究から明らかとなってきているが、現時点有効な治療薬に乏しい。本研究課題は、申請者らが独自に確立してきたマウスモデルを用いて、高TG血症の分子機構を解明、新規治療法を開発、さらに高TG血症が動脈硬化をきたす分子機構を解明し、動脈硬化の新たな治療法を開発することを目的としている。
3つの主たる研究項目、A)環境要因による高TG血症増悪のin vivo分子機構解明、B)高TG血症の新規治療法開発、C)高TG血症性動脈硬化のマウスモデル確立と分子機構解明について、当初の研究計画の通りこれらの項目に取り組んでいる。いずれの研究項目についても、本年度も一定の成果が得られてきているため、おおむね順調に進展していると判断した。また、次年度の研究項目のための準備も整っており、現在進行中である。

今後の研究の推進方策

本研究課題では、A)環境要因による高TG血症増悪のin vivo分子機構解明、B)高TG血症の新規治療法開発、C)高TG血症性動脈硬化のマウスモデル確立と分子機構解明を目指しているが、次年度も、これまで得られた知見を元に、研究計画通り、次年度の研究項目を引き続き実施する予定である。B)については、B-1) SREBP-1cの標的遺伝子をターゲットとした治療開発にこれまで取り組んできたが、この知見をさらに発展させ、高TG血症治療薬のスクリーニングを行い、高TG血症の新たな治療手段を開発する。さらに、B-2) 生活習慣(摂食リズムや運動)をターゲットとした治療開発、C)動脈硬化モデルの解析にも取り組む計画となっており、計画通り進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A novel homozygous nonsense variant of LMF1 in pregnancy-induced hypertriglyceridemia with acute pancreatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Masaki、Takase Satoru、Ishiura Hiroyuki、Yamauchi Toshimasa、Okazaki Sachiko、Okazaki Hiroaki
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: Online ahead of print ページ: Online
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2023.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Adult Familial Hypercholesterolemia 2022 (2023)
  • 著者名/発表者名: Harada-Shiba Mariko、Arai Hidenori、Ohmura Hirotoshi、Okazaki Hiroaki、Sugiyama Daisuke、Tada Hayato、Dobashi Kazushige、Matsuki Kota、Minamino Tetsuo、Yamashita Shizuya、Yokote Koutaro et al.
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: Online ahead of print ページ: Online
  • DOI: 10.5551/jat.CR005
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum 25-hydroxycholesterol levels are increased in patients with coronavirus disease 2019 (2023)
  • 著者名/発表者名: Asano Takumi、Wakabayashi Tetsuji、Kondo Yasuyuki、Okada Kenta、Yamamuro Daisuke、Koga Yukiko、Oka Kiyonori、Sakurai Momoe、Sawayama Nagisa、Takahashi Manabu、Okazaki Hiroaki、Ebihara Ken、Minami Kensuke、Morisawa Yuji、Hatakeyama Shuji、Matsumura Masami、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: 17 ページ: 78～86
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2022.10.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of vasoactive intestinal peptide-secreting tumor (VIPoma) arising from <i>MEN1</i> inactivation which recurred 15 years after the initial resection (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Momoe、Wakabayashi Tetsuji、Kondo Yasuyuki、Ikeda Eriko、Watanabe Koichi、Takei Akihito、Okazaki Hiroaki、Okada Kenta、Ebihara Ken、Kakiuchi Nobuyuki、Ogawa Seishi、Fukushima Noriyoshi、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: Online ahead of print ページ: Online
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 高TG血症の成因 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡崎啓明
  • 雑誌名: メディカル・ビューポイント 巻: 44 ページ: 2-2
• [雑誌論文] Guidance for the diagnosis and treatment of hypolipidemia disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Bredefeld Cindy、Hussain M. Mahmood、Averna Maurizio、Black Dennis D.、Brin Mitchell F.、Burnett John R.、Charri?re Sybil、Cuerq Charlotte、Davidson Nicholas O.、Deckelbaum Richard J.、Goldberg Ira J.、Granot Esther、Hegele Robert A.、Ishibashi Shun、Karmally Wahida、Levy Emile、Moulin Philippe、Okazaki Hiroaki et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: 16 ページ: 797～812
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2022.08.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of myeloid lipoprotein lipase exacerbates adipose tissue fibrosis with collagen VI deposition and hyperlipidemia in leptin-deficient obese mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Manabu、Yamamuro Daisuke、Wakabayashi Tetsuji、Takei Akihito、Takei Shoko、Nagashima Shuichi、Okazaki Hiroaki、Ebihara Ken、Yagyu Hiroaki、Takayanagi Yuki、Onaka Tatsushi、Goldberg Ira J.、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 ページ: 102322～102322
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102322
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of NASH with genetic predisposition successfully treated with an SGLT2 inhibitor: a possible involvement of mitochondrial dysfunction (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Rikako、Sekiya Motohiro、Furuta Yasuhisa、Miyamoto Takafumi、Sato Masashi、Fukuda Kuniaki、Hattori Keiichiro、Suehara Yasuhito、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Chiba Shigeru、Okajima Yuka、Matsuzaka Takashi、Takase Satoru、Takanashi Mikio、Okazaki Hiroaki et al.
  • 雑誌名: Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports 巻: 2022 ページ: 22-0368
  • DOI: 10.1530/EDM-22-0368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集 心血管病の治療薬・予防薬の進歩:最新薬物治療のエッセンス 注目薬の使いかた PCSK9阻害薬による高コレステロール血症治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡崎 啓明
  • 雑誌名: 診断と治療 巻: 110 ページ: 1341～1345
  • DOI: 10.34433/J00697.2023002395
• [雑誌論文] 家族性低βリポタンパク血症1（ホモ接合体） (2022)
  • 著者名/発表者名: 若林徹治, 高橋学, 岡崎啓明
  • 雑誌名: 新薬と臨牀 巻: 71 ページ: 1244-1250
• [学会発表] 脂肪摂取制限が奏功し正常分娩に至った、LMF1ナンセンス変異ホモ接合体による妊娠時の重度高中性脂肪血症性急性膵炎の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 督記, 高瀬 暁, 岡崎 佐智子, 石浦 浩之, 濱野 頌子, 石 セイセン, 高梨 幹生, 飯塚 陽子, 辻 省次, 山内 敏正, 岡崎 啓明
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 新入生健診を契機に診断された抗GPIHBP1自己抗体による原発性高カイロミクロン血症 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡﨑 佐智子, 田中 督記, 高瀬 暁, 高梨 幹生, 石 セイセン, 飯塚 陽子, 木村 孝穂, 村上 正巳, 柳元 伸太郎, 山内 敏正, 岡﨑 啓明
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] トリグリセライドに関連した難病について (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡崎啓明
  • 学会等名: 第22回動脈硬化教育フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] FHBL複合ヘテロ接合体診断症例から考察する原発性低脂血症における遺伝子解析・家系解析の意義について (2022)
  • 著者名/発表者名: 高瀬 暁, 石浦 浩之, 高木 祐吾, 佐渡 円香, 小松 なぎさ, 田中 督記, 高梨 幹生, 李 騁騁, 石 セイセン, 飯塚 陽子, 辻 省次, 門脇 孝, 山内 敏正, 岡崎 佐智子, 岡崎 啓明
  • 学会等名: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [備考] 東京大学医学部 糖尿病・代謝内科 第2・11研究室ホームページ
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~lipid/