慢性痛における発症脆弱性と治療反応性の個人差の遺伝子メカニズム

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H03028
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656)
• 研究分担者: 西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584) ; 福田 謙一 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (80228907) ; 井関 雅子 順天堂大学, 医学部, 教授 (80221076)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 慢性痛 / 遺伝子多型 / 関連解析

研究実績の概要

慢性痛に対して、その発症脆弱性や治療反応性の個人差に注目し、その遺伝要因を解明するとともに、遺伝要因から慢性痛の病態メカニズムの解明につなげることを目的としている。具体的には以下の5つの研究項目を実施している。（1）歯科及び医科の慢性痛症例の臨床データとゲノムDNAを計700症例収集する。（2）遺伝子多型解析及び関連解析を行う。（3）収集済みの疼痛・鎮痛関連試料（7000例）及び構築済みの関連多型データベース（2000例）を用いて関連遺伝子多型を比較・検証する。（4）慢性痛の病態メカニズムの一端を明らかにする。（5）テーラーメイド疼痛治療法を改良する。
令和3年度は以下の実績を上げた。
[1]歯科慢性痛データとゲノムDNAのセットの収集：東京歯科大学水道橋病院において慢性痛患者に関して、主に研究分担者（福田）が診断ツールpainDETECTなどを用いて慢性痛に関するデータ及び奏効する治療法情報などを収集するとともに、末梢血を採取した。匿名化後にLSIメディエンス社において末梢血よりゲノムDNAを精製し、新規に45症例を収集して合計195症例とした。
[2]医科慢性痛データとゲノムDNAのセットの収集：順天堂大学関連病院において慢性痛患者に関して、主に研究分担者（井関）が、新規に200症例の臨床データを収集し、末梢血あるいは口腔粘膜を採取するための倫理計画書の準備を開始した。
[3]慢性疼痛関連解析結果データベースの構築と候補関連多型の比較・検証：主に研究分担者（西澤）と研究協力者（中山、江畑）が既存350症例でのGWAS解析結果を分析し、英文原著論文を発表した。また、HS3ST4遺伝子多型が慢性疼痛発症脆弱性と関連することを見い出し、英文原著論文を発表した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新規症例の臨床データとゲノムDNAの収集を開始している。慢性痛の発症脆弱性と関連する遺伝子多型をゲノムワイドに探索し、関連多型を見い出し、英文原著論文を発表した。HS3ST4遺伝子多型が慢性疼痛発症脆弱性と関連することを見い出し、英文原著論文を発表した。

今後の研究の推進方策

[1]歯科慢性痛データとゲノムDNAのセットの収集（R3-5）：東京歯科大学水道橋病院において慢性痛患者に関して、主に研究分担者（福田）が診断ツールpainDETECTなどを用いて慢性痛に関するデータ及び奏効する治療法情報などを収集するとともに、末梢血を採取する。匿名化後にLSIメディエンス社において末梢血よりゲノムDNAを精製する。新規に105症例を収集して合計300症例とする。
[2]医科慢性痛データとゲノムDNAのセットの収集（R3-6）：順天堂大学関連病院において慢性痛患者に関して、主に研究分担者（井関）が臨床データを収集し、末梢血あるいは口腔粘膜を採取する。末梢血の場合はLSIメディエンス社、口腔粘膜の場合は東京都医学総合研究所においてゲノムDNAを精製する。本研究課題で新規に200症例を収集して合計400症例とする。
[3]慢性疼痛関連解析結果データベースの構築と候補関連多型の比較・検証（R3-7）：主に研究分担者（西澤）と研究協力者（中山、江畑）が既存350症例でのGWAS解析結果を分析する。
[4]疼痛・鎮痛と関連する7000例での個別多型解析（R3-7）：[3]での候補関連遺伝子多型に関して、疼痛・鎮痛関連の既存1700例のGWASデータベースより、主に研究協力者（中山、江畑）が抽出する。GWASデータがない場合は、主に研究協力者（長谷川）が既存7000例においてTaqMan法により解析する。
[5]疼痛候補関連多型の比較・検証（R3-7）：主に研究代表者(池田)と研究分担者(西澤)が、[4]の多型判定結果を基とした関連解析を行い、慢性痛関連候補多型が疼痛・鎮痛の他の測定項目と関連するかを比較・検証する。
[6]慢性痛病態メカニズム解析（R3-7）：主に研究代表者(池田)と研究分担者(西澤)が、複雑な遺伝子間解析、遺伝子-環境相互作用解析、及びデータマイニング等について、パスウェイ解析及びオントロジー解析を適宜行い、慢性痛の病態に関与する分子メカニズムを同定する。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic and environmental contributions to autism spectrum disorder through mechanistic target of rapamycin. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Ikeda K
  • 雑誌名: Biological Psychiatry Global Open Science 巻: 2 ページ: 95～105
  • DOI: 10.1016/j.bpsgos.2021.08.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations between the C3orf20 rs12496846 polymorphism and both postoperative analgesia after orthognathic and abdominal surgeries and C3orf20 gene expression in the brain. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Nagashima M, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Fukuda K, Ichinohe T, Hayashida M, Ikeda K
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 14 ページ: 727
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics14040727
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-nucleotide polymorphisms of the SLC17A9 and P2RY12 genes are significantly associated with phantom tooth pain. (2022)
  • 著者名/発表者名: Soeda M, Ohka S, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Fukuda K, Ikeda K
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 18 ページ: －
  • DOI: 10.1177/17448069221089592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short tandem repeat variation in the CNR1 gene associated with analgesic requirements of opioids in postoperative pain management. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasai S, Nishizawa D, Hasegawa J, Fukuda K, Ichinohe T, Nagashima M, Hayashida M, Ikeda K
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 13 ページ: 815089
  • DOI: 10.3389/fgene.2022.815089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exposure to GABAA receptor antagonist picrotoxin in pregnant mice causes autism-like behaviors and aberrant gene expression in offspring. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kotajima-Murakami H, Hagihara H, Sato A, Hagino Y, Tanaka M, Katoh Y, Nishito Y, Y Takamatsu, Uchino S, Miyakawa T, Ikeda K
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry 巻: 13 ページ: 821354
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2022.821354
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ifenprodil for the treatment of methamphetamine use disorder: An exploratory, randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kotajima-Murakami H, Takano A, Hirakawa S, Ogai Y, Funada D, Tanibuchi Y, Ban E, Kikuchi M, Tachimori H, Maruo K, Kawashima T, Tomo Y, Sasaki T, Oi H, Matsumoto T, Ikeda K
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 42 ページ: 92～104
  • DOI: 10.1002/npr2.12232
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Caenorhabditis elegans exhibits morphine addiction-like behavior via the opioid-like receptor NPR-17. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Kunitomo H, Iino Y, Ikeda K
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 12 ページ: 802701
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.802701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of prenatal drug exposure, maternal inflammation, and parental aging on the development of autism spectrum disorder. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Kotajima-Murakami H, Tanaka M, Katoh Y, Ikeda K
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry 巻: 13 ページ: 821455
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2022.821455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic implications in quality palliative care and preventing opioid crisis in cancer‐related pain management. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sumitani M, Nishizawa D, Hozumi J, Ikeda K
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 100 ページ: 362～372
  • DOI: 10.1002/jnr.24756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abolished ketamine effects on the spontaneous excitatory postsynaptic current of medial prefrontal cortex neurons in GluN2D knockout mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Han DH, Hong I, Choi JE, Park P, Baek JY, Park H, Ide S, Mishina M, Ikeda K, Kaang BK
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 ページ: 174
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00883-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 4 is genetically associated with herpes zoster and enhances varicella-zoster virus-mediated fusogenic activity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohka S, Yamada S, Nishizawa D, Fukui Y, Arita H, Hanaoka K, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Hayashida M, Fukushi S, Saijo M, Ikeda K
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 17 ページ: －
  • DOI: 10.1177/17448069211052171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antinociceptive effects of the combined use of butorphanol and buprenorphine in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Ishikawa T, Ikeda K, Kasai S
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 41 ページ: 522～525
  • DOI: 10.1002/npr2.12202
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired wakefulness and rapid eye movement sleep in dopamine-deficient mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi M, Kanuka M, Tanaka K, Fujita M, Nakai A, Tatsuzawa C, Kobayashi K, Ikeda K, Hayashi Y
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 ページ: 170
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00879-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic polymorphisms of lysophosphatidic acid receptor 1 are associated with the onset of taxane-induced peripheral neuropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida R, Tanabe Y, Nishizawa D, Ikeda K, Abe H, Inoue R, Kurano M, Yatomi Y, Tamura K, Takano T, Shimizu C, Uchida K, Sumitani M
  • 雑誌名: British Journal of Anaesthesia 巻: 127 ページ: e43～e46
  • DOI: 10.1016/j.bja.2021.04.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polygenic risk scores differentiating schizophrenia from bipolar disorder are associated with premorbid intelligence in schizophrenia patients and healthy subjects. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Nishizawa D, Sugiyama S, Takai K, Kuramitsu A, Hasegawa J, Soda M, Kitaichi K, Hashimoto R, Ikeda K, Shioiri T
  • 雑誌名: International Journal of Neuropsychopharmacology 巻: 24 ページ: 562～569
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyab014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Future direction of addiction research?An expert questionnaire survey in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi-Omoe H, Ide S, Miyata H, Ikeda K
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 41 ページ: 124～133
  • DOI: 10.1002/npr2.12175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 本邦におけるアディクション問題への取り組みに何が求められるか. (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆, 井手聡一郎, 菊地哲朗
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 24 ページ: 1179～1189
• [雑誌論文] 薬物依存. (2021)
  • 著者名/発表者名: 井手聡一郎, 池田和隆
  • 雑誌名: CLINICAL NEUROSCIENCE 巻: 39 ページ: 1036～1039
• [雑誌論文] 医療用麻薬の正しい知識でがんの苦痛のイメージは変わる. (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆
  • 雑誌名: 日本がん検診・診断学会誌 巻: 29 ページ: 6～20
• [雑誌論文] Required research activities to overcome addiction problems in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Ide S, Omoe H, Minami M, Miyata H, Kawato M, Okamoto H, Kikuchi T, Saito Y, Shirao T, Sekino Y, Murai T, Matsumoto T, Iseki M, Nishitani Y, Sumitani M, Takahashi H, Yamawaki S, Isa T, Kamio Y
  • 雑誌名: Taiwanese Journal of Psychiatry 巻: 35 ページ: 6～11
  • DOI: 10.4103/TPSY.TPSY_3_21
• [学会発表] 喫煙行動のゲノムワイド関連解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 池田和隆
  • 学会等名: 2021年度アルコール・薬物依存関連学会 合同学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 口腔顔面領域の筋膜痛と神経障害性疼痛に関する臨床研究. (2021)
  • 著者名/発表者名: 福田謙一, 池田和隆, 井関雅子 林田眞和, 照光真
  • 学会等名: 第43回日本疼痛学会
  • 招待講演
• [学会発表] 術後痛のゲノム解析を踏まえた神経障害性疼痛のゲノム解析への展開. (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆, 西澤大輔, 大岡静衣, 井関雅子, 福田謙一, 林田眞和
  • 学会等名: 第43回日本疼痛学会
  • 招待講演
• [学会発表] 帯状疱疹・帯状疱疹後神経痛に関連する遺伝子Aの発現は、水痘帯状疱疹ウイルス糖蛋白質存在下、細胞融合を促進する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 大岡静衣, 西澤大輔, 山田壮一, 長谷川準子 福井良子, 井関雅子, 有田英子, 花岡一雄, 加藤実, 小川節郎, 平沼彩子, 笠井慎也, 中山京子, 江畑裕子, 林田眞和, 福士秀悦, 西條政幸, 池田和隆
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 妊娠高血圧腎症モデルマウスにおける子宮内での胎仔脳の炎症亢進と出生仔の高次脳機能傷害の発生. (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤喜久, 入山高行, 古田島浩子, 佐山晴亮, 市瀬茉里, 稲岡直子, 瀬山貴博, 佐藤敦志, 萩野洋子, 利光正岳, 熊澤恵一, 永松健, 池田和隆, 大須賀穣
  • 学会等名: 第36回日本生殖免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Genetic association between COVID-19 and substance use disorders. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasai S, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Sato N, Tanioka F, Hong T, Yamada H, Sugimura H, Ikeda K
  • 学会等名: 7th Congress of AsCNP
  • 国際学会
• [学会発表] Exposure to preeclampsia In-utero leads to neuropsychiatric disorders and the enhanced fetal brain inflammation of the offspring in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Katoh Y, Iriyama T, Kotajima-Murakami H, Sayama S, Ichinose M, Inaoka N, Seyama T, Sato A, Hagino Y, Toshimitsu M, Kumasawa K, Nagamatsu T, Osuga Y, Ikeda K
  • 学会等名: 7th Congress of AsCNP
  • 国際学会
• [学会発表] Paradoxical hyperactivity was induced by injection of central nervous system depressants in dopamine deficient mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Ochiai Y, Hagino Y, Kobayashi K, Eto K, Nabekura J, Ikeda K
  • 学会等名: 7th Congress of AsCNP
  • 国際学会
• [学会発表] Prenatal exposure of GABAA receptor inhibitor picrotoxin causes ASD-like behaviors and aberrant gene expression in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotajima-Murakami H, Sato A, Hagino Y, Tanaka M, Kato Y, Takamatsu Y, Nishito Y, Uchino S, Ikeda K
  • 学会等名: 7th Congress of AsCNP
  • 国際学会
• [学会発表] Sex differences in effects of ketamine on locomotor activity in socially isolated mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Moriya Y, Ide S, Ikeda K
  • 学会等名: 7th Congress of AsCNP
  • 国際学会
• [学会発表] Association between postoperative analgesia after major abdominal surgery and a single nucleotide polymorphism rs12496846 in the C3orf20 gene region, identified to be associated with postoperative analgesia after mandibular sagittal split ramus osteotomy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Nagashima M, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Hayashida M, Ikeda K
  • 学会等名: 7th Congress of AsCNP
  • 国際学会
• [学会発表] A gene genetically associated with herpes zoster or post-herpetic neuralgia has impacts on varicella-zoster virus-mediated fusogenic activity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohka S, Nishizawa D, Yamada S, Hasegawa J, Fukui Y, Iseki M, Hiranuma A, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Kato J, Ogawa S, Kasai S, Ebata Y, Nakayama K, Hayashida M, Fukushi S, Saijo M, Ikeda K
  • 学会等名: 7th Congress of AsCNP
  • 国際学会
• [学会発表] Biochemical and behavioral alterations of mice overexpressing wild-type or S40E mutant of tyrosine hydroxylase in the ventral tegmental area. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimura T, Nago-Iwashita Y, Moriya Y, Muramatsu S, Hara S, Ide S, Ikeda K, Ichinose H
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会大会
• [学会発表] 中枢神経作用薬開発における産学連携の必要性と動向. (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆
  • 学会等名: 第43回 日本生物学的精神医学会 第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] ドーパミン欠乏時の多動抑制に関与するムスカリン受容体サブタイプの解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田雅代, 池田和隆, 他
  • 学会等名: 第43回 日本生物学的精神医学会 第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] ドパミン欠乏によるパーキンソン病モデルマウスの異常行動に対するセロトニン1A受容体の関与. (2021)
  • 著者名/発表者名: 落合郁紀子, 池田和隆, 他
  • 学会等名: 第43回 日本生物学的精神医学会 第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] ミダゾラムの鎮静効果とGABAA受容体サブユニット遺伝子多型との関連. (2021)
  • 著者名/発表者名: 小崎芳彦, 池田和隆, 他
  • 学会等名: 第43回 日本生物学的精神医学会 第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] 下顎骨切り術後鎮痛との関連が示されたC3orf20遺伝子の一塩基多型rs12496846と開腹術後鎮痛との関連. (2021)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 池田和隆, 他
  • 学会等名: 第43回 日本生物学的精神医学会 第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] Neuropilin 1の一塩基多型rs2070296は慢性疼痛患者の抗うつ薬奏効と有意に関連し、Neuropilin 1を介する疼痛機序と抗うつ薬の作用機序が重なる可能性を示す. (2021)
  • 著者名/発表者名: 大岡静衣, 西澤大輔, 井関雅子, 有田英子, 花岡一雄, 加藤実, 小川節郎, 平沼彩子, 長谷川準子, 笠井慎也, 林田眞和, 池田和隆
  • 学会等名: 第43回 日本生物学的精神医学会 第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] 線虫（C. elegans）を用いた薬物依存評価系構築の可能性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 井手聡一郎, 池田和隆, 他
  • 学会等名: 第43回 日本生物学的精神医学会 第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] mTORシグナル経路を中心とした自閉スペクトラム症の病態解明と治療法開発に向けて. (2021)
  • 著者名/発表者名: 古田島浩子, 佐藤敦志, 池田和隆
  • 学会等名: 第43回 日本生物学的精神医学会 第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
• [図書] がん性疼痛 薬の使い方 (2022)
  • 著者名/発表者名: 花岡一雄
  • 総ページ数: 298
  • 出版者: 克誠堂出版
  • ISBN: 9784771905610
• [図書] わが国における神経法学の基盤的研究―法学・医学・心理学の協働―＜神経科学・心理学篇＞ (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口直也
  • 総ページ数: 121
  • 出版者: －
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所ホームページ
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/
• [備考] 依存性物質プロジェクトホームページ
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/abuse/
• [産業財産権] 疾患罹患性の評価方法. (2021)
  • 発明者名: 大岡静衣, 西澤大輔, 池田和隆
  • 権利者名: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2021/029242
  • 外国