| 研究課題/領域番号 |
21H03035
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 静岡県立大学 |
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研究代表者 |
坂本 多穂 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (80433150)
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| 研究分担者 |
黒川 洵子 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40396982)
松田 直之 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50332466)
永森 收志 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (90467572)
高林 秀次 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 准教授 (70372521)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 敗血症 / 骨格筋 / 心筋 / ICU-AW / 不整脈 / 性差 / 性ホルモン / 性染色体 |
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| 研究実績の概要 |
敗血症の発症・死亡リスクは男性よりも女性で低く、性ホルモン以外に性染色体の関与も示唆されるが、未だに治療への応用が可能な分子基盤は得られていない。本研究では、敗血症多臓器不全のなかでも特に致死的合併症である心不全と呼吸不全の原因である心筋・骨格筋機能障害おける性差を解析を目指す。2021年度予算では性転換マウスをもちいた敗血症病態の解析と、性差関連遺伝子の探索を行った。性転換マウスはY染色体性決定領域遺伝子Sryの常染色体上への転座変異および欠損変異(Y-)を組み合わせて作出されており、XY- Sry(XYオス), XX Sry(XXオス), XY-（XYメス）, XX（XXメス)の計４種類の遺伝子型のマウスが誕生する。これらのマウスに対し盲腸結紮穿孔術(CLP)により多菌性敗血症を発症させると、生存率はXXメスのみが他群より有意に高かった。体重はXXでCLP前後での減少率が大きい傾向がみられた。敗血症応答には性ホルモンと性染色体X染色体数の両者は交絡する可能性が示唆された。RNA-Seqにより敗血症性差に関与することが報告される骨格筋遺伝子発現を解析した。生存率の高かったXXメスにおける特異的発現変動遺伝子が４つ検出された(Mmp3, Saa3, Prg4, Ifi205)。これらの遺伝子は横紋筋における敗血症性差に関与している可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
敗血症生存率性差の検討は順調に進んでいる。性転換マウスをもちいた生存率解析が完了し、このマウスサンプルをもちいた網羅的遺伝子発現解析により性差因子候補をみいだした。
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| 今後の研究の推進方策 |
見出した性差特異的遺伝子候補のノックアウトマウス作出をおこなう。さらに敗血症誘発性不整脈は敗血症性ショックの一素因であり、CLPマウスの心電図データについても詳細に解析する。
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