がん化学放射線療法再発症例における腫瘍合成致死誘導治療法の確立

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H03070
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 大阪医科薬科大学
• 研究代表者: 小村 和正 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (10789853)
• 研究分担者: 東 治人 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (40231914) ; 辻川 和丈 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (10207376) ; 吉見 昭秀 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (80609016) ; 松井 佑介 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 准教授 (90761495) ; 谷口 高平 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (70779686)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 化学放射線療法 / がん / 耐性 / 腫瘍合成致死

研究実績の概要

本申請課題では、固形がんに対する化学放射線療法におけるDSBへの反応性変化と耐性獲得機序として、研究代表者が明らかにしている腫瘍内DNA複製ストレスを利用した合成致死誘導治療法（Synthetic Lethal Approach）の有効性を明らかにする。本学固形がんバイオバンクに登録している化学放射線療法を施行した臨床検体245例のWhole Exome Sequencing（WES）、RNA Sequenceライブラリー調整が既に完了しており、本申請課題において、その臨床治療予後情報を完全にリンクしたデートセットとの包括的解析により、正常細胞には影響を与えずに、がん細胞のみに合成致死効果を誘導するための革新的な新規治療戦略の開発を目指すとともに、臨床応用のためのバイオマーカーを同定する。現時点において、膀胱がんを中心に各種固形がんに対する化学放射線療法施行症例の臨床検体245例のWhole Exome Sequencing (WES), RNA Sequenceライブラリー調整、Tissue Microarray (TMA)作製が完了しており、本申請課題において研究分担者と協力して耐性獲得に寄与する様々な因子を明らかにするため、バイオインフォーマティクス解析を施行、各種固形がんにおける抗がん剤併用による合成致死を予測できる腫瘍サブタイプを明らかにするための解析を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画策定時の予定どおりに、臨床検体収集が進行中であり、順調にライブラリー作製が完了している。

今後の研究の推進方策

化学放射線療法施行例での臨床検体の包括的次世代シーケンスデータは散見されるが、臨床治療予後と完全にリンクしたデータセット構築の報告は世界でも報告はない。2019年度若手研究成果の一つとして、膀胱がんを中心として、化学放射線療法施行例でのWES, RNAseqライブラリーの調整を完了している。さらに、研究代表者機関バイオバンクでは食道がん、膵がん、肺がん等でも、化学放射線療法臨床検体のライブラリー調整を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic value of the fluctuation in the neutrophil?lymphocyte ratio at 6 weeks of pembrolizumab treatment is specific to the clinical response in metastatic urothelial carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchimoto T,Nakamura K,Komura K,Fukuokaya W,Yano Y,Nishimura K,Kinoshita S,Nishio K,Fukushima T, Nakamori K,Matsunaga T,Tsutsumi T,Tsujino K,Taniguchi K,Tanaka T,Uehara H,Takahara K,Inamoto T, Kimura T,Egawa S, Azuma H.
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 巻: 22 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2022.02.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effectiveness of pembrolizumab in patients with urothelial carcinoma receiving proton pump inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukuokaya W,Kimura T,Komura K,Uchimoto T,Nishimura K,Yanagisawa T,Kosuke Y,Kagenori I,Fumihiko I,Shunsuke U,Shoji T,Naoki K,Shoichiro T,Mukai S,Oyamad Y,Abe H,Kamoto T,Azuma H,Miki J,Egawa S.
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 巻: 22 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2022.02.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of pembrolizumab and comprehensive CD274/PD-L1 profiles in patients previously treated with chemoradiation therapy as radical treatment in bladder cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura ｋ,Nishio K, Hirosuna K,Komura K, Hayashi T,Fukuokaya W, Ura A,Uchimoto T, Nakamura K, Fukushima T,Yano Y,Takahashi N, Nakamori K, Kinoshita S,Matsunaga T, Tsutsumi T,Tsujino T,Taniguchi K,Tanaka T,Uehara H, Takahara K,Inamoto T,Hirose Y,Kimura T,Egawa S,Azuma H.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003868
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Therapeutic Utility of ATM Inhibitor to Chemoradiation-Resistant Urothelial Carcinoma with Aberrant BUBR1 Expression. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa Komura.
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会