卵巣癌オルガノイドバンクの階層的オミクスによる難治性卵巣癌根治療法の実現

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H03079
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 千代田 達幸 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40445367)
• 研究分担者: 角田 達彦 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (10273468) ; 鎌谷 高志 東京医科歯科大学, M&Dデータ科学センター, 講師 (90645764)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: オルガノイド / 卵巣癌 / オミクス / 薬剤スクリーニング

研究実績の概要

前年度までにボルテゾミブを含むプロテアソーム阻害薬が明細胞癌（CCC）オルガノイドに効果的な薬剤であることがわかった。1つのみプロテアソーム阻害薬に耐性なCCCオルガノイドがあり、他の8つのCCCオルガノイドとトランスクリプトームを比較したところ、unfolded protein responseに関与する遺伝子としてAGR2が抽出された。プロテアソーム阻害薬耐性株ではAGR2の発現が低く、他のCCCオルガノイドではAGR2の発現が高かった。CCCオルガノイドを用いてAGR2　CRISPRノックアウトを行ったところ細胞増殖が有意に抑制され、またプラチナ抵抗性であったCCCオルガノイドがプラチナ感受性となった。免疫染色をおこなったところ明細胞癌では高異型度漿液性癌に比較して有意にAGR2の発現が高かった。AGR2ノックアウトではUPRがさらに増大していることが電子顕微鏡による観察などで明らかとなった。AGR2の発現がもともと低いCCCオルガノイドにおいてはAGR2のノックアウトにより同様の細胞増殖への影響、プラチナ感受性への影響は認められなかった。これよりAGR2の発現が高いCCCにおいてはAGR2に依存性があると考えられた。これらの結果よりAGR2は明細胞癌において治療標的となりうると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の研究計画どおりオルガノイドの高スループットスクリーニング技術を開発し、明細胞癌に有効な薬剤を同定することができ、オミクス解析とあわせて治療標的も抽出できた。論文投稿を近日中に予定している。

今後の研究の推進方策

AGR2が明細胞癌の治療標的となることがわかったので、臨床的にAGR2をどう阻害していくべきか探索する。また、プロテアソーム阻害薬が明細胞癌に有効であることがわかったため、医師主導治験に関して立案していきたい。

研究成果

• [雑誌論文] BRCA1/2 reversion mutations in a pan‐cancer cohort (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Hayashi H, Kawano R, Ishikawa M, Aimono E, Mizuno T, Kuroda H, Kojima Y, Niikura N, Kawanishi A, Takeshita K, Suzuki S, Ueno S, Okuwaki K, Sasaki J, Yamaguchi M, Masuda K, Chiyoda T, Yamagami W, Okada C, Nohara S, Tanishima S, Nishihara H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 ページ: 635～647
  • DOI: 10.1111/cas.16033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical availability and characteristics of multigene panel testing for recurrent/advanced gynecologic cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa S, Chiyoda T, Nakamura K, Sakai K, Yoshihama T, Nishio H, Kobayashi Y, Iwata T, Banno K, Yamagami W, Nishihara H, Aoki D
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 28 ページ: 1554～1562
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02398-8.
  • 査読あり
• [学会発表] ベンチワークから臨床へ繋げる婦人科がん治療に対する新たな展望 Development of novel treatment for ovarian cancer by omics analysis using organoids (2023)
  • 著者名/発表者名: 千代田 達幸, 吉村 拓馬, 高橋 美央, 鎌谷 高志, 平田 桃, 地阪 光代, 坂巻 智美, 和田 美智子, 坂井 健良, 角田 達彦, 山上 亘
  • 学会等名: 61回 癌治療学会 ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] 婦人科がんにおけるprecision medicine Precision medicine in ovarian cancers (2023)
  • 著者名/発表者名: 千代田 達幸
  • 学会等名: 61回 癌治療学会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ベンチワークから臨床へ繋げる婦人科がん治療に対する新たな展望 Development of novel treatment for ovarian cancer by omics analysis using organoids (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村 康平 千代田 達幸, 吉村 拓馬, 四十物 絵理子, 川野 竜太郎, 高松 玲佳, 石川 麻倫, 水野 孝昭, 林 秀幸, 山上 亘, 西原 広史
  • 学会等名: 61回 癌治療学会
• [学会発表] 再発卵巣癌に対するオラパリブ維持療法中にPDとなった症例のその後の治療成績についての検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉浜 智子, 千代田 達幸, 平田 桃, 家谷 佳那, 北澤 晶子, 高橋 美央, 吉村 拓馬, 坂井 健良, 山上 亘, 青木 大輔
  • 学会等名: 65回 婦人科腫瘍学会
• [学会発表] 【若手産婦人科医がつなぐTR,基礎研究が面白い!】難治性卵巣癌の新規治療開発を目標とした,オルガノイドライブラリを用いたTR (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉村 拓馬, 千代田 達幸, 鎌谷 高志, 高橋 美央, 坂井 健良, 山上 亘, 角田 達彦, 青木 大輔
  • 学会等名: 65回 婦人科腫瘍学会
• [学会発表] 当院における脳転移をきたした卵巣癌症例の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 槌野由香里, 千代田達幸, 地坂光代, 坂巻智美, 平田桃, 高橋美央, 吉村拓馬, 坂井健良, 和田美智子, 山上亘, 田中守
  • 学会等名: 第407回東京産科婦人科学会例会
• [学会発表] High-throughput drug screening using an organoid library revealed novel therapeutics and a drug target for ovarian clear cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Takuma Yoshimura, Tatsuyuki Chiyoda, Takashi Kamatani, Mio Takahashi, Kensuke Sakai, Tomoko Yoshihama, Wataru Yamagami, Tatsuhiko Tsunoda, Mamoru Tanaka, Daisuke Aoki
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会 学術講演会
• [学会発表] Prevalence of KRAS variants in endometrial, ovarian, and cervical tumors (2023)
  • 著者名/発表者名: Momo Hirata, Tatsuyuki Chiyoda, Kohei Nakamura, Takuma Yoshimura, Kensuke Sakai, Tomoko Yoshihama, Kouji Banno, Takashi Iwata, Wataru Yamagami, Hiroshi Nishihara, Mamoru Tanaka, Daisuke Aoki
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会 学術講演会
• [学会発表] 卵巣がん個別化医療の現在と展望 (2023)
  • 著者名/発表者名: 千代田 達幸
  • 学会等名: 第404回 東京産科婦人科学会例会
  • 招待講演