プロリン異化酵素Pin1の視床機能制御と加齢性神経変性疾患への関与

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H03363
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 大滝 博和 昭和大学, 医学部, 准教授 (20349062)
• 研究分担者: 原口 省吾 昭和大学, 医学部, 講師 (20592132) ; 吉川 輝 昭和大学, 保健医療学部, 講師 (90737355)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: Pin1 / 神経変性疾患 / アミロイド封入体 / 剖検脳 / 筋硬直性ジストロフィー

研究実績の概要

日本は超高齢社会に突入し65歳以上の高齢者が国民の20%超えた。日本はそれ伴い神経機能の低下による重大事故や神経変性疾患が増加している。しかし，老化にともない低下する神経機能や細胞形態の変容が，神経の変性へと至るプロセスに関する知見は乏しい。申請者は，タンパク質の代謝や異化に関わる酵素，Pin1の遺伝子欠損マウス（Pin1 KO）を用い，その行動学，組織学解析を行ってきた。そして，Pin1 KOは，視床の神経細胞内にアミロイドが高度に蓄積されることを認めた。当該研究は，①Pin1 KOの表現型はどの神経変性疾患と類似するのか？，②視床のアミロイド封入体は視床の機能に影響するか？，③老化した神経細胞はどのような生理機能変容を有するのか？，④Pin1活性の修飾はどのような神経機能を変えるか？の4つの問いを明らかにし，Pin1の老化や神経変性疾患に対する役割を，視床の神経機能を中心に明らかにする。当該年度は①Pin1 KOの表現型はどの神経変性疾患と類似するのか？の問いを明らかにするために新潟大学脳研究所の試験を受けアルツハイマー病，ピック病，前頭側頭葉認知症および筋硬直性ジストロフィー患者の剖検脳を用いPin1 KOに認められるアミロイド封入体が認められるか調べた．更に，アミロイド染色等の形態染色を用いPin1 KOの視床の染色を試み神経変性疾患ヒト剖検脳と染色性の相違を調べた．その結果，筋硬直性ジストロフィー患者剖検脳に認められるエオシン陽性視床封入体と免疫染色および形態染色の染色性が一致し，極めて性質が類似する封入体であることを認めた．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Pin1 KOマウスにおいて視床にアミロイド封入体が増加することは認めていたが，ヒト疾患との関連性はわかっていなかった．しかし，当該年度の研究により，代表者はその封入体とヒト筋硬直性ジストロフィー患者の視床に高頻度に認められるエオシン陽性視床封入体の性質が極めて近い新知見を得た．

今後の研究の推進方策

本年度の研究によりアミロイド封入体がある筋硬直性ジストロフィー患者で認められることは示すことができた．次年度は例数を増加し，再現性や組織内分布を明らかにする．さらに，その封入体にどのような物質が含まれているか，その封入体の性質などをpin1 KOを用い探索する．

研究成果

• [雑誌論文] Calpain-mediated proteolytic production of free amino acids in vascular endothelial cells augments obesity-induced hepatic steatosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Akasu Risako、Miyazaki Takuro、Elhussiny Mohamed Z.、Sugiura Yuki、Tomitsuka Yuki、Haraguchi Shogo、Otsu Kinya、Chowdhury Vishwajit S.、Miyazaki Akira
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: - ページ: 101953～101953
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101953
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracrine activity involving NAD-dependent circadian steroidogenic activity governs age-associated meibomian gland dysfunction (2022)
  • 著者名/発表者名: asaki L, Hamada Y, Yarimizu D, Suzuki T, Nakamura H, Shimada A, Nguyen Pham KT, Shao X, Yamamura K, Inatomi T, Morinaga H, Nishimura EK, Kudo F, Manabe I, Haraguchi S, Sugiura Y, Suematsu M, Kinoshita S, Machida M, Nakajima T, Kiyonari H, Okamura H, Yamaguchi Y, Miyake T, Doi M
  • 雑誌名: Nature Aging 巻: 2 ページ: 105～114
  • DOI: 10.1038/s43587-021-00167-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oral Administration of L-Citrulline Changes Brain Free Amino Acid and Monoamine Metabolism in Heat-Exposed Broiler Chickens (2022)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury Vishwajit S.、Han Guofeng、Elhussiny Mohamed Z.、Ouchi Yoshimitsu、Tran Phuong V.、Nishimura Haruka、Haraguchi Shogo、Cockrem John F.、Bungo Takashi、Furuse Mitsuhiro
  • 雑誌名: Frontiers in Animal Science 巻: 3 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fanim.2022.875572
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Central Taurine Attenuates Hyperthermia and Isolation Stress Behaviors Augmented by Corticotropin-Releasing Factor with Modifying Brain Amino Acid Metabolism in Neonatal Chicks (2022)
  • 著者名/発表者名: Elhussiny Mohamed Z.、Tran Phuong V.、Tsuru Yuriko、Haraguchi Shogo、Gilbert Elizabeth R.、Cline Mark A.、Bungo Takashi、Furuse Mitsuhiro、Chowdhury Vishwajit S.
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 12 ページ: 83～83
  • DOI: 10.3390/metabo12010083
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histopathological and aquaporin7 mRNA expression analyzes in the skeletal and cardiac muscles of obese db/db mice (2021)
  • 著者名/発表者名: WAKAYAMA Yoshihiro、HIRAKO Satoshi、OHTAKI Hirokazu、ARATA Satoru、JIMI Takahiro、HONDA Kazuho
  • 雑誌名: Journal of Veterinary Medical Science 巻: 83 ページ: 1155～1160
  • DOI: 10.1292/jvms.20-0470
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel mouse model of heatstroke accounting for ambient temperature and relative humidity (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Kazuyuki、Suzuki Keisuke、Ohtaki Hirokazu、Nakamura Motoyasu、Yamaga Hiroki、Yagi Masaharu、Honda Kazuho、Hayashi Munetaka、Dohi Kenji
  • 雑誌名: Journal of Intensive Care 巻: 9 ページ: 35
  • DOI: 10.1186/s40560-021-00546-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adult‐onset hypothyroidism causes mechanical hypersensitivity due to peripheral nerve hyperexcitability based on voltage‐gated potassium channel downregulation in male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Suda Machiko、Takatsuru Yusuke、Amano Izuki、Haraguchi Shogo、Koibuchi Noriyuki
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 100 ページ: 506～521
  • DOI: 10.1002/jnr.25001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver metabolomic analysis in broiler chicks: Profiling the metabolites after oral administration of l‐citrulline (2021)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury Vishwajit S.、Ouchi Yoshimitsu、Haraguchi Shogo、Bungo Takashi
  • 雑誌名: Animal Science Journal 巻: 92 ページ: -
  • DOI: 10.1111/asj.13609
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Oral administration of L‐citrulline changes the concentrations of plasma hormones and biochemical profile in heat‐exposed broilers (2021)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury Vishwajit S.、Ouchi Yoshimitsu、Han Guofeng、Eltahan Hatem M.、Haraguchi Shogo、Miyazaki Takuro、Shiraishi Jun‐ichi、Sugino Toshihisa、Bungo Takashi
  • 雑誌名: Animal Science Journal 巻: 92 ページ: -
  • DOI: 10.1111/asj.13578
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potential Role of Amino Acids in the Adaptation of Chicks and Market-Age Broilers to Heat Stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury Vishwajit S.、Han Guofeng、Eltahan Hatem M.、Haraguchi Shogo、Gilbert Elizabeth R.、Cline Mark A.、Cockrem John F.、Bungo Takashi、Furuse Mitsuhiro
  • 雑誌名: Frontiers in Veterinary Science 巻: 7 ページ: 610541
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.610541
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 加齢に伴う皮膚ステロイド産生系の変容はタンパク質品質管理機構を障害することで体毛の成長を阻害する (2021)
  • 著者名/発表者名: 原口省吾、大滝博和、杉浦悠毅、高木孝士、原田一貴、坪井貴司、嶋雄一、生水真紀夫、笹野公伸、末松誠、宮崎章
  • 学会等名: 第39回日本内分泌学会 内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] 『医師の働き方改革』を通して持続可能なPhysician Scientistの育成を目指す (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮本 和幸, 大滝 博和, 柳沢 薫, 山荷 大貴, 中村 元保, 鈴木 恵輔, 本田 一穂, 土肥 謙二
  • 学会等名: 第49回日本救急医学会総会・学術集会
• [学会発表] キネマトレーサーを用いた熱中症モデルマウスにおける運動機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村 元保, 宮本 和幸, 柳澤 薫, 山荷 大貴, 鈴木 恵輔, 吉川 輝, 大滝 博和, 土肥 謙二, 本田 一穂
  • 学会等名: 第49回日本救急医学会総会・学術集会
• [学会発表] マウス熱中症モデルを用いた熱中症後の遅発性小脳失調の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮本 和幸, 大滝 博和, 柳沢 薫, 山荷 大貴, 中村 元保, 鈴木 恵輔, 本田 一穂, 土肥 謙二
  • 学会等名: 第49回日本救急医学会総会・学術集会
• [学会発表] 血管特異的アクアポリン１遺伝子導入マウスの熱中症に対する効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大滝博和，宮本和幸，荒田悟，鈴木恵輔，中村元保，本田一穂，土肥謙二
  • 学会等名: 第34回 日本酸化ストレス学会関東支部会
• [学会発表] Characterization of amyloid positive deposit in Pin1 KO mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Ohtaki, Takafumi Uchida, Akira Yoshikawa, Kenjiro Ono, Akiyoshi Kakita, Kazuho Honda
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会大会
• [学会発表] Vasculature specific aquaporin1 (AQP1) transgenic mice increase hepatic damage after heat exposure (2021)
  • 著者名/発表者名: 大滝博和, 宮本和幸, 鈴木恵輔, 中村元保, 山荷大貴, 宮崎拓郎,若山吉弘, 土肥謙二, 本田一穂, 荒田悟
  • 学会等名: 第74回日本酸化ストレス学会・第21回日本NO学会 合同学術集会
• [学会発表] The anti-inflammatory property of human bone marrow-derived mesenchymal stem/ stromal cells (hMSCs) is preserved in late-passage cultures (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Ohtaki, Dandan Song, Atsuko Ishii, Kazumichi Yagura, Akira Yoshikawa, Yutaka Hiraizumi, Kazuho Honda
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会、第98回日本生理学会大会合同大会
• [学会発表] 加齢に伴う皮膚ステロイドホルモン環境の変化とその皮膚疾患への関与. (2021)
  • 著者名/発表者名: 原口省吾.
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 光環境が発達期の脳に与える影響. (2021)
  • 著者名/発表者名: 原口省吾
  • 学会等名: 第47回日本神経内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚バリアを制御する皮脂腺の新たな働き. (2021)
  • 著者名/発表者名: 原口省吾, 大滝博和, 杉浦悠毅, 原田一貴, 坪井貴司.
  • 学会等名: 日本動物学会第92回大会
• [図書] HANDBOOK OF HORMONES - Comparative Endocrinology for Basic and Clinical Research (second edition) (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Ohtaki
  • 総ページ数: 1113
  • 出版者: Elsevier
  • ISBN: 978-0-12-820649-2