食品成分による細胞外ナノスケール微小空間pH依存的癌細胞増殖抑制の試み

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H03368
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 立命館大学
• 研究代表者: 丸中 良典 立命館大学, 総合科学技術研究機構, 教授 (00127036)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: イオン輸送体 / 腸管 / がん細胞 / pH / ラマン分光 / 食品成分 / カルボキシル基 / ムメフラール

研究実績の概要

本研究において以下の癌細胞を用いた。食道癌幹細胞 (J Gastroenterol 53:197, 2018)、ヒト食道扁平上皮癌細胞 (Ann Surg Oncol. 27:3218, 2020; Sci Rep 9:16055, 2019; Am J Pathol 189:1973, 2019; Oncotarget 9:29957, 2018; Oncotarget 9:25993, 2018;Oncotarget 9: 23237, 2018; Oncotarget 8:17921, 2017; Oncotarget 8:2209, 2017)、ヒト胃癌細胞 (Int J Oncol 55:905, 2019; Gastric Cancer 22:473, 2019; Oncotarget 8:101394, 2017; Cell Physiol Biochem 42:68, 2017)、ヒト直腸癌細胞 (J Gastroenterol 50:287, 2015)、ヒト肝臓細胞癌細胞 (Int J Oncol 50:1857, 2017; J Cancer 7:1524, 2016)、ヒト膵癌細胞 (Pancreatol 12:440, 2012)、ヒト乳癌細胞 (Arch Biochem Biophys 539:92, 2013)である。癌細胞周辺の超微小ナノスケール空間（細胞膜外100 nm 以内の範囲）細胞外液pH測定法は研究代表者がすでに報告している方法を用いた（Nature Commun 9:5278, 2018）。これらの癌細胞では解糖系による糖代謝によるエネルギー産生に伴い大量のH+生成が行われ、癌細胞周辺超微小ナノスケール空間（細胞膜外100 nm 以内の範囲）細胞外液pH低下を定量的に測定した。癌細胞が生成する酸性環境により癌細胞周辺正常細胞がダメージを受けることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

癌細胞表面のpH測定は順調に推移している。さらに癌細胞周辺pH低下が周囲の正常細胞にダメージを与えることが明らかとなった。酸性環境が正常細胞にダメージを与えることにより、癌細胞が自らの増殖スペースを確保することに対する酸性環境形成が癌細胞にとって有利に働くことが示唆された。
また、間質液アルカリ化食品、とくにカルボン酸を含有し、かつ腸管におけるナトリウムイオン依存的カルボン酸輸送体発現を高めるムメフラールをも含有した食品摂取により、モデル動物の間質液pH改善（上昇）させることも明らかとなった。このことは、食品摂取により癌細胞増殖にとって有利に働く酸性環境形成を防ぐ可能性があることを示唆している。
これらのことより、担癌動物モデルにおける癌細胞周辺正常細胞ダメージが、カルボン酸およびムメフラール含有食品摂取により、軽減され得るかを2023年度に検証できる目処が立ったので、本研究は順調に進捗するものと考えられる。

今後の研究の推進方策

これまでに得られた研究結果により、癌細胞周囲液pH低下（酸性環境形成）を防ぐことが癌細胞増殖を阻止する有力な手段であることが示唆された。よって、本年度は癌細胞に発現している各種イオン輸送体の阻害剤を用いて、癌細胞の増殖が抑制されるか否かを検証する。さらに、食品摂取により、モデル動物のおける間質液pHがいかなる変化を示すかを検証することができる可能性が高いことから、食品摂取によりモデル動物での間質液に対する食品摂取の効果を検証することを本年度の研究目標の一つとする。

研究成果

• [雑誌論文] Transforming Growth Factor-β1 and Bone Morphogenetic Protein-2 Inhibit Differentiation into Mature Ependymal Multiciliated Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirao Takuya、Kim Beak Gyu、Habuchi Hinako、Kawaguchi Kotoku、Nakahari Takashi、Marunaka Yoshinori、Asano Shinji
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 46 ページ: 111～122
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00733
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mumefural prevents insulin resistance and amyloid-beta accumulation in the brain by improving lowered interstitial fluid pH in type 2 diabetes mellitus (2023)
  • 著者名/発表者名: Hosogi Shigekuni、KUWAHARA Atsukazu、KUWAHARA Yuko、TANAKA Saori、SHIMAMOTO Chikao、TAGAWA Noriko、KATO Ikuo、YOSHIMOTO Kanji、AOI Wataru、TAKATA Kazuyuki、MIYAZAKI Hiroaki、NIISATO Naomi、TSUBO Yasuhiro、YAGI Katsumi、NAKAHARI Takashi、MARUNAKA Yoshinori
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 44 ページ: 17～29
  • DOI: 10.2220/biomedres.44.17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPV3-ANO1 interaction positively regulates wound healing in keratinocytes (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamanoi Yu、Lei Jing、Takayama Yasunori、Hosogi Shigekuni、Marunaka Yoshinori、Tominaga Makoto
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 ページ: 88（13ページ）
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04482-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ambroxol-enhanced ciliary beating via voltage-gated Ca2+ channels in mouse airway ciliated cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Daichi、Suzuki Chihiro、Tanaka Saori、Hosogi Shigekuni、Kawaguchi Kotoku、Asano Shinji、Okamoto Shohta、Yasuda Makoto、Hirano Shigeru、Inui Toshio、Marunaka Yoshinori、Nakahari Takashi
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 941 ページ: 175496（８ページ）
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2023.175496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association Between Cerebral Microbleeds and Circulating Levels of Mid-Regional Pro-Adrenomedullin (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama N、Koyama T、Ozaki E、Saito S、Ihara M、Matsui D、Watanabe I、Kondo M、Marunaka Y、Takada A、Akazawa Kentaro、Tomida S、Nagamitsu R、Miyatani F、Miyake M、Nakano E、Kobayashi D、Watanabe Y、Mizuno S、Maekawa M、Yoshida T、Nukaya Y、Mizuno T、Yamada K、Uehara R
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 88 ページ: 731～741
  • DOI: 10.3233/JAD-220195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of airway ciliary beating mediated via voltage-gated Ca2+ channels/α7-nicotinic receptors in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Daichi、Kawaguchi Kotoku、Asano Shinji、Inui Toshio、Marunaka Yoshinori、Nakahari Takashi
  • 雑誌名: Pflugers Archiv - European Journal of Physiology 巻: 474 ページ: 1091～1106
  • DOI: 10.1007/s00424-022-02724-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age and Smoking Status Affect Serum Cytokeratin 19 Fragment Levels in Individuals Without Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: MINAMIBATA ASAMI、KONO YOSHIHITO、ARIMOTO TAICHIRO、MARUNAKA YOSHINORI、TAKAYAMA KOICHI
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 36 ページ: 2297～2302
  • DOI: 10.21873/invivo.12959
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between 3-Year Repetitive Isolated Hematuria and eGFR Deterioration in an Apparently Healthy Population: A Retrospective Cohort Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishida Mami、Matsuzaki Keiichi、Suzuki Hitoshi、Suzuki Yusuke、Kawamura Takashi、Marunaka Yoshinori、Iwami Taku
  • 雑誌名: International Journal of Environmental Research and Public Health 巻: 19 ページ: 11466～11466
  • DOI: 10.3390/ijerph191811466
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection and categorization of severe cardiac disorders based solely on heart period measurements (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinomoto Shigeru、Tsubo Yasuhiro、Marunaka Yoshinori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 17019（13ページ）
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21260-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secondary bile acid lithocholic acid attenuates neurally evoked ion transport in the rat distal colon (2022)
  • 著者名/発表者名: TAKAHASHI Kohei、KUWAHARA Yuko、KATO Ikuo、ASANO Shinji、KOZAKAI Takaharu、MARUNAKA Yoshinori、KUWAHARA Atsukazu
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 43 ページ: 223～239
  • DOI: 10.2220/biomedres.43.223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集 腎臓の自動制御機構 【各論】 Naホメオスタシス 細胞外液量を維持するアミロライド感受性遠位ネフロン:ENaCとアルドステロン (2022)
  • 著者名/発表者名: 新里 直美、丸中 良典
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 93 ページ: 690～694
  • DOI: 10.24479/kd.0000000366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ion Transport: Calcium Channels (2022)
  • 著者名/発表者名: Niisato Naomi、Marunaka Yoshinori
  • 雑誌名: Encyclopedia of Respiratory Medicine 巻: 1 ページ: 646～653
  • DOI: 10.1016/B978-0-12-801238-3.11628-9
• [学会発表] New Insights into Physiology from Big Data of Human Medical Checkup (2023)
  • 著者名/発表者名: Marunaka Y
  • 学会等名: The Physiological Society of Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Benefits of alkaline foods for prevention of insulin resistance and amyloid-beta accumulation: Molecular mechanisms of body fluid pH regulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Marunaka Y
  • 学会等名: 6th International Symposium on Phytochemicals in Medicine and Food
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 丸中良典研究室（MARUNAKA LABORATORY）
  • URL: https://marunaka-y.com/