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2023 年度 実績報告書

放射線への遺伝的高感受性を有する乳がんモデルの確立と予防戦略への展開

研究課題

研究課題/領域番号 21H03601
配分区分補助金
研究機関国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構

研究代表者

今岡 達彦  国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学研究所 放射線影響研究部, グループリーダー (40356134)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
キーワード放射線感受性個人差 / 遺伝性乳がん / 動物モデル / 発がん機序 / がん予防
研究実績の概要

放射線被ばくによるがんリスクの遺伝的個人差はよくわかっていない。BRCA遺伝子変異は、保持者が比較的多く、がんリスクへの影響が大きく、放射線が作るDNA損傷の修復にも関係する。BRCA1変異のラットモデルにおける放射線がんリスクの機序を解明して予防法の基盤とするため、本年度は以下の研究を行った。遺伝子変異蓄積機序の解明のため、本ラットにおいてヘテロ欠損による発現量低下の効果(ハプロ不全)によりDNA損傷修復能が低下する可能性を検討した。本ラット及び野生型ラットの乳腺組織でDNA二重鎖切断マーカーを評価したところ、放射線照射後24時間までの修復速度に大きな違いはなかった。また、Brca1ハプロ不全により変異蓄積速度が増加する可能性を検討するため、本ラットの乳がんの凍結検体から腫瘍細胞を単離し、ゲノムDNAのエクソームを解析する実験を進めた。また、ウェスタンブロッティング及び組織切片においてラットBrca1を認識する抗体を見つけることができた。実験に用いるリードスルー化合物について検討し、すでに腫瘍抑制効果が報告されている抗生物質と、非抗生物質PTC124を選定した。遺伝子変異蓄積以外の機序の解明のため、Brca1ハプロ不全が乳腺の遺伝子発現に及ぼす影響を網羅的に解析した。様々な年齢における本ラット及び野生型ラットの正常乳腺組織のトランスクリプトームデータを昨年度に続いて追加収集し、これらの年齢に共通して両ラット間で異なる遺伝子発現の特徴を探索した。その結果、遺伝子セットエンリッチメント解析によって、Brca1ヘテロ欠損ラットの正常な乳腺組織においていくつかの機能を持つ遺伝子群の発現変動を見いだした。Brca1ハプロ不全と乳腺上皮細胞を構成する各細胞の割合の関係を調べるため、本ラット及び野生型ラットの正常乳腺組織において各細胞のマーカーを免疫染色により解析する実験に着手した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

R5年度計画であった、DNA二重鎖切断修復速度解析、Brca1タンパク質の解析、乳がんエクソーム解析、リードスルー薬剤の検討を順調に進めたため。また、正常組織のトランスクリプトームデータを解析して、Brca1ハプロ不全に関連する経路を特定することに成功し、乳腺上皮細胞を構成する各細胞の割合の解析にも着手したため。

今後の研究の推進方策

概ね順調に進んでいることから、今年度得られた結果に基づいて、遺伝子変異蓄積機序の解明及びトランスクリプトームレベルの機序の解明をゲノミクス及び分子マーカーの解析によって進める。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023

すべて 学会発表 (5件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件)

  • [学会発表] Exploring genomic aberrations in radiation-associated mammary carcinomas arising in the Brca1 heterozygous mutant rat model2023

    • 著者名/発表者名
      中村 柚月 , 臺野 和広 , 石川 敦子 , 西村 由希子 , 永田 健斗 , 柿沼 志津子 , 高畠 賢 , 井上 一雅 , 今岡 達彦
    • 学会等名
      日本放射線影響学会第66回大会
  • [学会発表] Modification of radiation-related breast cancer risk by age, lifestyle, and genetic factors in rats2023

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Tatsuhiko , Nishimura Mayumi , Nakamura Yuzuki , Nagata Kento , Daino Kazuhiro , Takabatake Masaru , Nishimura Yukiko , Shimada Yoshiya , Kakinuma Shizuko
    • 学会等名
      The 17th International Congress for Radiation Research
    • 国際学会
  • [学会発表] Brca1変異ラットを用いた放射線関連乳がんのBrca1正常アリル不活性化の検証2023

    • 著者名/発表者名
      中村 柚月 , 臺野 和広 , 石川 敦子 , 柿沼 志津子 , 高畠 賢 , 井上 一雅 , 今岡 達彦
    • 学会等名
      がん予防学術大会2023金沢
  • [学会発表] Hormone receptor expression and the aberration of the Brca1 gene of radiation-associated mammary cancer in the Brca1 heterozygous mutant rats2023

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Yuzuki , Kubota Jo , Daino Kazuhiro , Ishikawa Atsuko , Takabatake Masaru , Inoue Kazumasa , Kakinuma Shizuko , Imaoka Tatsuhiko
    • 学会等名
      The 17th International Congress for Radiation Research Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Individualizing radiation cancer risk: insights from animal studies2023

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Tatsuhiko , Nagata Kento , Nakamura Yuzuki , Nishimura Yukiko , Takabatake Masaru , Yamada Yutaka , Kai Michiaki , Daino Kazuhiro , Nishimura Mayumi , Shimada Yoshiya , Kakinuma Shizuko
    • 学会等名
      7th International Symposium on the System of Radiological Protection
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2024-12-25  

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