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2022 年度 実績報告書

ウイルス感染制御を志向した構造生物学研究

研究課題

研究課題/領域番号 22H02556
配分区分補助金
研究機関東京大学

研究代表者

大戸 梅治  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (90451856)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードウイルス感染 / 新型コロナウイルス / COVID-19 / B型肝炎 / NTCP / 胆汁酸 / トランスポーター
研究実績の概要

本課題ではウイルス感染現象の理解およびその感染制御法の発案を志向した構造生物学的研究を展開する。ここ数年、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)パンデミックが世界中で猛威を振るってきた。その原因ウイルスSARS-CoV-2に関して世界中の研究者があらゆる観点から研究を進めているが、いまだ不明な点が多い。また、B型肝炎ウイルス(Hepatitis B virus, HBV)を原因とする慢性肝炎に起因する肝硬変や肝がんにより世界中で多くの人が苦しんでいるが、その侵入機構に関して不明な点が多い。本課題では次のの2点に関して研究を進める。
1.SARS-CoV-2のmembrane (M) タンパク質によるウイルス粒子形成機構の解明
2.HBVの肝細胞への侵入機構の解明
昨年度は、1については、Mタンパク質の2量体構造のクライオ電子顕微鏡での構造解析に成功し、論文発表を行った(Nature Communications, 2022)。Mタンパク質の2量体はlong formとshort formの2つの異なる状態を形成することが明らかになった。2つの異なる状態は粒子の形態形成に関与することが予想される。また、Mタンパク質のウイルス内側のドメイン部分においてRNAやNタンパク質と相互作用することを示した。2については、HBVの侵入を仲介する宿主側の受容体として同定されている胆汁酸トランスポーターNTCPのアポ体の構造決定に成功し論文発表を行った(Nature, 2022)。NTCPは膜貫通領域にトンネルを形成しており、NTCPの細胞外表面とトンネル領域がHBVのLHBとの相互作用に関与することを示す結果が得られた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Mタンパク質およびNTCPともにその構造決定に成功したため。

今後の研究の推進方策

Mタンパク質に関しては、創薬標的となりうるポケットを同定した。この部位を標的にインシリコスクリーニングにて薬剤候補化合物を選定し、有望な化合物とMタンパク質の相互作用解析、構造解析を進める。NTCPに関しては、NTCPとHBVのLHBsタンパク質との複合体の構造解析を進める。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Harvard Medical School, Boston/University of Pennsylvania(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Harvard Medical School, Boston/University of Pennsylvania
  • [国際共同研究] Stockholm University(スウェーデン)

    • 国名
      スウェーデン
    • 外国機関名
      Stockholm University
  • [雑誌論文] Novel multivalent S100A8 inhibitory peptides attenuate tumor progression and metastasis by inhibiting the TLR4-dependent pathway2023

    • 著者名/発表者名
      Deguchi Atsuko、Watanabe-Takahashi Miho、Mishima Taishi、Omori Tsutomu、Ohto Umeharu、Arashiki Nobuto、Nakamura Fumio、Nishikawa Kiyotaka、Maru Yoshiro
    • 雑誌名

      Cancer Gene Therapy

      巻: 17 ページ: 1-12

    • DOI

      10.1038/s41417-023-00604-3

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TLR3 forms a laterally aligned multimeric complex along double-stranded RNA for efficient signal transduction2023

    • 著者名/発表者名
      Sakaniwa Kentaro、Fujimura Akiko、Shibata Takuma、Shigematsu Hideki、Ekimoto Toru、Yamamoto Masaki、Ikeguchi Mitsunori、Miyake Kensuke、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 ページ: 164

    • DOI

      10.1038/s41467-023-35844-2

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Activation and regulation mechanisms of NOD-like receptors based on structural biology2022

    • 著者名/発表者名
      Ohto Umeharu
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 13 ページ: 953530

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.953530

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Structure of SARS-CoV-2 membrane protein essential for virus assembly2022

    • 著者名/発表者名
      Zhang Zhikuan、Nomura Norimichi、Muramoto Yukiko、Ekimoto Toru、Uemura Tomoko、Liu Kehong、Yui Moeko、Kono Nozomu、Aoki Junken、Ikeguchi Mitsunori、Noda Takeshi、Iwata So、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 ページ: 4399

    • DOI

      10.1038/s41467-022-32019-3

  • [雑誌論文] Propofol directly binds to and inhibits <scp>TLR7</scp>2022

    • 著者名/発表者名
      Koutsogiannaki Sophia、Bu Weiming、Maisat Wiriya、Manzor Mariel、Zhang Zhikuan、Ohto Umeharu、Eckenhoff Roderic G.、Yuki Koichi
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 36 ページ: e22481

    • DOI

      10.1096/fj.202200312R

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Structure of the?bile acid transporter?and HBV receptor NTCP2022

    • 著者名/発表者名
      Asami Jinta、Kimura Kanako Terakado、Fujita-Fujiharu Yoko、Ishida Hanako、Zhang Zhikuan、Nomura Yayoi、Liu Kehong、Uemura Tomoko、Sato Yumi、Ono Masatsugu、Yamamoto Masaki、Noda Takeshi、Shigematsu Hideki、Drew David、Iwata So、Shimizu Toshiyuki、Nomura Norimichi、Ohto Umeharu
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 606 ページ: 1021~1026

    • DOI

      10.1038/s41586-022-04845-4

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] B型肝炎ウイルスの受容体の立体構造とウイルス感染機構2023

    • 著者名/発表者名
      大戸梅治
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [備考] 研究室HP

    • URL

      https://kouzou.f.u-tokyo.ac.jp/

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公開日: 2023-12-25  

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