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2023 年度 実績報告書

トランスオミックス解析によるNMD標的転写産物の生理病理学的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22H02597
配分区分補助金
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

高地 雄太  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60415156)

研究分担者 石濱 泰  京都大学, 薬学研究科, 教授 (30439244)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
キーワードsQTL / long-read RNA-seq / GWAS / ナンセンス変異依存mRNA分解機構
研究実績の概要

ナンセンス変異依存mRNA分解機構 (NMD)は、ナンセンス変異や選択的スプライシングによって生じる早期終止コドンにより、有害なタンパク質を翻訳する可能性のある転写産物を分解・除去する。NMD標的転写産物(NMDT)の一部は分解が不十分であることが知られており、自己免疫疾患感受性遺伝子WDFY4のように、その発現量が遺伝子多型によって制御され、翻訳されたタンパク質が疾患の原因となるものもある。本研究では、選択的スプライシングを介してNMDTの発現量に影響する遺伝子多型(sQTL)を網羅的に同定し、これまで様々な多因子疾患で行われたゲノムワイド関連解析(GWAS)の結果と統合解析することによって、NMD標的転写産物の遺伝学的役割を明らかにする。今年度は、免疫細胞28種のロングリードシークエンス技術を用いたRNA解析を行い、NMDTを含むアイソフォームカタログを論文発表した(TRAnscriptomic resource of Immune cells using Long-read Sequencing ;TRAILS, Inamo et al. Nat Commun 2024)。同様に、インターフェロンで刺激したB細胞におけるアイソフォームカタログを作製した(isoISG)。これらのカタログからNMDTを抽出して、全長配列を用いて、ショートリードシークエンス技術で行われたRNA-seqデータを再解析することとによって、自己免疫疾患に関連するsQTLの網羅的同定も行った。さらに、マクロファージ系のTHP1細胞株、不死化B細胞株からタンパク質を精製したうえで、タンパク質C末端由来ペプチドを濃縮した独自のプロテオーム解析によって、タンパク質に翻訳される疾患関連NMDTを網羅的に同定した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通りすすめているため。

今後の研究の推進方策

当初、単一細胞解析データを用いる予定はなかったが、解析の制度を上げるために、単一細胞解析データとの統合解析も行う。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 1件)

  • [雑誌論文] Munc13‐4 regulates asthma and obesity in mice by controlling functions of <scp>CD11c</scp><sup>+</sup> antigen‐presenting cells2024

    • 著者名/発表者名
      Okunishi Katsuhide、Kochi Yuta、Zhao Min、Wang Hao、Nakagome Kazuyuki、Izumi Tetsuro
    • 雑誌名

      Allergy

      巻: AOP ページ: AOP

    • DOI

      10.1111/all.16087

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Attenuation of HOIL-1L ligase activity promotes systemic autoimmune disorders by augmenting linear ubiquitin signaling2024

    • 著者名/発表者名
      Fuseya Yasuhiro、Kadoba Keiichiro、Liu Xiaoxi、Suetsugu Hiroyuki、Iwasaki Takeshi、Ohmura Koichiro、Sumida Takayuki、Kochi Yuta、Morinobu Akio、Terao Chikashi、Iwai Kazuhiro
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 9 ページ: AOP

    • DOI

      10.1172/jci.insight.171108

  • [雑誌論文] Uncovering the Localization and Function of a Novel Read-Through Transcript ‘TOMM40-APOE’2023

    • 著者名/発表者名
      Chang Shichen、Torii Satoru、Inamo Jun、Ishikawa Kinya、Kochi Yuta、Shimizu Shigeomi
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 13 ページ: 69~69

    • DOI

      10.3390/cells13010069

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公開日: 2024-12-25  

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