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2023 年度 実績報告書

ヒト脳進化をもたらしたシグナル伝達の量的調整機構

研究課題

研究課題/領域番号 22H02628
配分区分補助金
研究機関東京大学

研究代表者

鈴木 郁夫  東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (30600548)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード進化 / NOTCH2NL / 脳
研究実績の概要

本研究では、ヒト固有遺伝子NOTCH2NLが大脳皮質発生において神経幹細胞を長期間維持し、脳の細胞数を増やす分子メカニズムについて取り組んできた。前年度までにNOTCH2NLの細胞内相互作用因子を同定し、それを手がかりに、NOTCH2NLが多くの膜タンパク質のフォールディングプロセスを制御することを明らかにした。特に、NOTCH2NLの5番目のEGFリピートにおける糖鎖修飾状態が分子活性に大きな影響を与える。本年度は、NOTCH2NLの糖鎖状態を決定するのに重要なアミノ酸残基の多型についての集団遺伝学的および進化生物学的解析を行った。そもそもNOTCH2NLのように最近重複した遺伝子について、次世代シーケンサーの短鎖配列データを用いて、パラログ遺伝子座どうし、また対立アリルを厳密に区別する解析を行うことは極めて難しい。しかし、研究室内で新たに長鎖トランスクリプトーム解析を行ったことに加え、Human pangenome referenceの長鎖配列データを用いて解析したところ、NOTCH2NL遺伝子についての詳細な進化ヒストリーを解明することができた。チンパンジーとの分岐後のヒト進化系統において、1コピーのNOTCH2NLが誕生した後にさらに複数回の重複が起き、4コピーのNOTCH2NLが誕生した。その後、NOTCH2NLAおよびB遺伝子座は互いに遺伝子転換を繰り返しながらも低機能型NOTCH2NLとして一定の配列を維持していた。100万年程度前に高機能型NOTCH2NLBアリルが出現し現代人とネアンデルタール人に引き継がれた。現代人集団においては出アフリカの直前から急速に高機能型アリルが集団中に広がっており、NOTCH2NLの活性が高いことが人類集団に有利に働いていることが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

これまでの研究によりNOTCH2NLの細胞内における分子機能についてはかなり詳細なメカニズムが解明されつつあり、この部分については当初の研究計画を概ね完了することができた。加えて、長鎖ゲノム配列データの解析により、本研究計画を立案した時点では想定できなかったほど高精度な結果を得ることができた。これを土台としたNOTCH2NLの多型パターンと各種疾患との相関関係の解析を進めており、脳腫瘍についてはすでに重要な知見が得られ、それ以外の疾患については近い将来には完了する見込みである。また、個体レベルの解析を行うために進めてきた、ヒトNOTCH2NL遺伝子を挿入した強制発現マウス系統をを用いた解析であるが、掛け合わせが完了し、現在基礎的な組織解析等により脳発生異常の可能性を検証している。

今後の研究の推進方策

今年度までの解析により、NOTCH2NLの進化的経緯やヒト神経幹細胞における分子メカニズムを明らかにすることができた。今後はNOTCH2NLにおいて新たに同定することができた多型について、各種疾患との関連解析を進める。加えて、正常な人類集団におけるNOTCH2NL遺伝子の機能を理解するため、UKバイオバンクや東北メガバンク等の大規模コホート研究データを活用することにより、NOTCH2NLの多型と脳形態等の関連解析を進める。また、NOTCH2NL強制発現マウスを用いた個体レベルでの解析を進め、これまでに解明してきた分子から細胞レベルの機能解析に加え、組織から個体レベルでの表現形解析を行う。これらの解析結果をまとめた論文を投稿し公表することまで視野に含める。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 5件、 招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Co-culture system of human skin equivalents with mouse neural spheroids2023

    • 著者名/発表者名
      Inagaki Satoshi、Morimoto Yuya、Suzuki Ikuo K.、Emoto Kazuo、Takeuchi Shoji
    • 雑誌名

      Journal of Bioscience and Bioengineering

      巻: 136 ページ: 239~245

    • DOI

      10.1016/j.jbiosc.2023.05.008

    • 査読あり
  • [学会発表] An evolutionary novel allele of human-specific gene NOTCH2NLB is positively selected and enhances cortical neurogenesis2024

    • 著者名/発表者名
      鈴木郁夫
    • 学会等名
      第13回日本マーモセット研究会大会 2024年2月21日
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 大脳皮質発生におけるヒト固有の分子細胞生物学的メカニズム2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木郁夫
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会 2023年8月1日
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ヒト固有NOTCH2NL遺伝子の分子・進化メカニズム2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木郁夫
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会 2023年12月6日
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 現代人の拡散過程におけるヒト固有遺伝子NOTCH2NLの進化ダイナミクス2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木郁夫
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会 2023年12月6日
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] “智恵の実”の遺伝子!? ヒト固有遺伝子NOTCH2NLによる脳進化と脳疾患のメカニズム2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木郁夫
    • 学会等名
      早稲田大学 人間科学学術院 生命科学系シンポジウム 「脳の不思議と人間の進化」
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2024-12-25  

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