| 研究課題/領域番号 |
22H02713
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
松井 広 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (20435530)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | グリア細胞 / 学習と記憶 / 小脳依存性運動学習 / 記憶形成の並行仮説 / グルタミン酸 / 貪食 / オプトジェネティクス / パッチクランプ電気生理学 |
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| 研究実績の概要 |
トレーニング中のアクティブ・フィードバックによって成り立つ瞬間的なオンライン学習と、トレーニング後の休息中にじわじわと長期的に定着するオフライン学習のふたつの学習過程が存在する。本研究では、このふたつの学習過程は並行して進むとともに、両学習間には、相互抑制性のホメオスタシス制御が働くことを検証する。これまで、主に小脳依存性の水平視機性眼球運動（HOKR）学習をモデルとして研究を進めてきた。実験の結果、オンライン学習が強力に抑制され、トレーニング中の学習が全く成立しない場合でも、トレーニング後のオフライン学習は成立すること、ならびに、オンライン学習を亢進する条件下では、逆に、オフライン学習が抑制されることが示された。ふたつの学習過程のいずれにもグリア細胞が関与する。（１）グリア細胞からのグルタミン酸放出と、（２）グリア細胞による神経細胞片の貪食過程（Morizawa et al., Nat Neurosci 2022）が、それぞれの学習に関わることが示唆された。これらの発見に基づき、本研究では、主にグリア・オプトジェネティクス技術を用いて、学習を効果的に促進させる方法を検討した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本研究では、マウスを用いて、小脳依存性運動学習のひとつ、水平視機性眼球運動（HOKR）学習を主に扱った。水平方向にサイン波状に行き来する縞模様をマウスに提示すると、マウスの眼球は自然とこの縞模様の動きを追う。しかし、マウスに初めてこの視覚刺激を提示しても、実際の縞模様の振幅より、眼球運動の振幅は小さい。視覚刺激を繰り返し提示すると、次第に眼球運動の振幅は増大し、網膜上の縞模様像は安定化する。学習の程度を定量的に評価できる点、また、学習に関わる脳領域が小脳の中でもflocculusという小領域に絞られる点で、このパラダイムを用いた多くの研究がなされてきた。オンライン学習は、緊急時の即自的な対応が求められる適応反応と言えるが、オフライン学習こそが長期的なパフォーマンス向上に役立つとも言える。オフライン学習効果を最大限に活かすには、短期集中型のmassed trainingではなく、間に休息を挟んだ間欠的なspaced trainingが有効であると考えられた（Aziz et al., PNAS, 2014）。そこで、本研究では、spaced trainingプロトコルを用いて、生体内（in vivo）オプトジェネティクスを駆使し、グリア細胞種機能を光操作することによって、オンライン／オフラインをまたいだ学習機能の相互関係を調べた。また、今回、後期オフライン学習時に、バーグマングリア細胞によるプルキンエ細胞・平行線維等の神経細胞片の貪食作用が亢進されることも新たに示された（Morizawa et al., Nat Neurosci 2022）。脳梗塞等の病態時でもなく、発生発達期でもない健常脳においてもグリア貪食が生じること、ならびに、学習という生理的な刺激のみで、グリア細胞による神経後部構造が貪食されることを、高精度三次元電子顕微鏡を用いて明らかにした。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究では、グリア細胞がオンライン学習やオフライン学習の双方で重要な役割があることが示された。引き続いて、グリア細胞機能を光計測することで、グリア細胞から神経細胞への代謝エネルギーサポートで、可塑性にともなうエネルギー消費を賄っているかどうかを明らかにすることに取り組む。この研究にあたっては、生きている in vivo マウス脳の深部から生体分子の動態を計測する光ファイバーフォトメトリー法を活用する。まずは、極端環境が引き起こされるてんかん脳病態における視床下部のグリア細胞機能を光計測したところ、局所脳血流量や細胞内pH変動が、計測される蛍光値を大きく左右することが示されたため、計測値から脳内環境の変動を示す複数のパラメーターを分離して解析するマルチプレキシング法を開発した（Ikoma et al., Brain 2023a）。また、この手法を用いて、病態時だけではなくレム睡眠時の脳内環境変動を解析したところ、生理的な条件下でもアストロサイトの細胞内が酸性化することがあることが示された（Ikoma et al., Brain 2023b）。これらの手法を用いて、HOKR学習にともない、小脳flocculus領域において、局所脳内変動があるかどうかを解析し、グリア細胞による代謝エネルギーサポートが、どのように神経機能の可塑性に貢献するのかを明らかにすることに挑戦する。
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