LRR膜タンパク質によるセロトニン性神経系の発達制御の破綻による病態の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H02722
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 有賀 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (10232076)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: セロトニン性神経細胞 / LRR膜貫通タンパク質 / 双極性障害 / 疾患モデル動物

研究実績の概要

脳神経系に発現するロイシンリッチリピート(Leucine-Rich Repeat)を 含む膜貫通タンパク質（LRR膜タンパク質）はこれまでシナプス形成およびシナプス機能維持における役割が注目されてきた。研究代表者らは予備実験の結果から、いくつかのLRR膜タンパク質がセロトニン性神経細胞の発生制御に関わり、LRR膜タンパク質遺伝子の異常が一部の双極性障害の原因となるのではないかという仮説を立てた。本研究では、どのLRR膜タンパク質がどのような分子機序でセロトニン性神経系の発生・発達を制御するのか、それぞれのLRR膜タンパク質の欠損によって引き起こされたセロトニン神経系の異常は双極性障害の病態とどのように関連するのかを明らかにすることを目的とした。

2022年度はSlitrk2欠損マウスでは背側縫線核にあるセロトニン輸送体 (SERT)陽性細胞の数が減少すること、Slitrk1欠損マウスでは出生後１週間でセロトニン性神経の軸索瘤が大きくなることを発見し、誌上発表した。SLITRK2は双極性障害と、SLITRK1は強迫スペクトラム症と遺伝学的な関連を持つことが報告されており、今回の欠損マウスでの所見はこれら疾患の病態理解に資するものと考えられた。

それ以外の複数系統に対して、行動解析・免疫染色解析を進めた。また、新たに複数系統の遺伝子改変マウスを作成した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

１．当初に予定していた系統のマウスの解析を行い、2報の原著論文、1報の総説を発表することができた。
２．それ以外のLRR膜タンパク質欠損マウスについてもセロトニン性神経系に関連した新たな表現型を見いだすことができた。
３．当初は計画されていなかった、セロトニン性神経系の解析に有用な新たな遺伝子改変マウスをデザインし、作成を開始することができた。

今後の研究の推進方策

１．現在解析を続けているLRR膜タンパク質欠損マウスについて、セロトニン性神経系に加え、ノルアドレナリン性神経系の発生異常に関連した解析を行う。
２．セロトニン性神経系の解析に有用な新たな遺伝子改変マウスを完成させて、交配・解析を進める。

研究成果

• [雑誌論文] SLITRK1-mediated noradrenergic projection suppression in the neonatal prefrontal cortex. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hatayama M, Katayama KI, Kawahara Y, Matsunaga H, Takashima N, Iwayama Y, Matsumoto Y, Nishi A, Yoshikawa T, Aruga J
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 5 ページ: 935
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03891-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Slitrk2 deficiency causes hyperactivity with altered vestibular function and serotonergic dysregulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Katayama K, Morimura N, Kobayashi K, Corbett D, Okamoto T, Ornthanalai VG, Matsunaga H, Fujita W, Matsumoto Y, Akagi T, Hashikawa T, Yamada K, Murphy NP, Nagao S, Aruga J
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: 104604
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104604
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SLITRK1-mediated noradrenergic projection suppression in the neonatal prefrontal cortex (2022)
  • 著者名/発表者名: Hatayama M, Aruga J
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci 巻: 15 ページ: 1080739
  • DOI: 10.3389/fnmol.2022.1080739
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] SLITRK2欠損がセロトニン性神経系の異常と双極性障害に関連した行動異常を引き起こす
  • URL: https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/phrmch1/recent14.html
• [備考] 不安や抑うつの原因となる遺伝子が出生直後の脳のノルアドレナリン作動性神経の発達を制御している
  • URL: https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/phrmch1/recent15.html
• [備考] 精神神経疾患の患者由来の遺伝子変異がSLITRK1の機能を変えることを発見
  • URL: https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/phrmch1/recent16.html