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2022 年度 実績報告書

内在性レトロウイルス抑制因子による、がん免疫寛容機構の基盤研究

研究課題

研究課題/領域番号 22H02852
配分区分補助金
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

竹馬 俊介  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50437208)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード免疫寛容 / がん免疫 / 内在性レトロウイルス / 遺伝子サイレンシング / Tリンパ球
研究実績の概要

これまでに、内在性レトロウイルス(ERV)抑制の主要因子であるTRIM28分子が免疫細胞で強くリン酸化を受けている事、このリン酸化が老化マウスで低下する事、TRIM28分子を欠損したマウスではヘルパーT細胞活性化を伴う自己免疫疾患を発症したり、ERV脱抑制を伴う炎症反応が起こったりする事を報告してきた。がんにおいてTRIM28は悪性化因子とされ、TRIM28によるERV抑制を介したインターフェロン反応の抑制が考えられた。腫瘍と、これを攻撃する免疫細胞の両者についてTRIM28の阻害効果を明らかとすることを目的とする。
まずThe Cancer Genome Atlas (TCGA)を解析する事で、ヒトがんにおけるTRIM28の発現を調べたところ、TRIM28の発現量に患者間で多きな多様性があること、TRIM28の発現量と生命予後が逆相関する事がわかった。興味深い事に、TRIM28を高発現する多くのがんにおいては腫瘍組織のpurityが高く、T細胞の浸潤度が低い事がわかった。これは、TRIM28が、有用な免疫細胞の浸潤を抑制しているという事を示唆する。
次に、免疫細胞におけるTRIM28欠損マウスについて、同系腫瘍移植モデルを行ったところ、野生型マウスに比して顕著な腫瘍成長の低下が見られた。TRIM28欠損マウスにおいては腫瘍浸潤T細胞の増加が起こり、一方で免疫抑制を起こす制御性T細胞の浸潤が低下していた。以上の結果から、TRIM28の阻害は腫瘍免疫を増強すると考えられた。
また、スクリーニングによってTRIM28の阻害薬候補を数種類見出し、いくつかの化合物についてがんにおける効果を検証した。予想に反して、PKD阻害薬が強くT細胞を抑制する事を見出した。がん治療という側面からはネガティブデータではあったが、自己免疫疾患の治療には有用であることがわかり、論文報告した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

TRIM28が腫瘍そのものの成長、および腫瘍免疫の両方に関わるデータを得られた。TRIM28を標的とした阻害剤についても免疫反応を大幅に制御するものが複数得られており、当初目的を達成していると自己評価した。

今後の研究の推進方策

ヒトがんについては、TRIM28低発現の患者にHERVが新規抗原として発現するか否かの検討を行う。TRIM28欠損マウスにおける腫瘍免疫の増強についてメカニズムを解析する。TRIM28阻害剤については、引き続き同系腫瘍移植モデルを用いて阻害剤候補の免疫増強効果を検討する予定である。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 3件、 招待講演 9件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] DNA-damaged podocyte-CD8 T cell crosstalk exacerbates kidney injury by altering DNA methylation.2023

    • 著者名/発表者名
      Nakamichi R, Hishikawa A, Chikuma S, Yoshimura A, Sasaki T, Hashiguchi A, Abe T, Tokuhara T, Yoshimoto N, Nishimura ES, Hama EY, Azegami T, Nakayama T, Hayashi K, Itoh H
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 ページ: -

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112302.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Protein Kinase D inhibitor suppresses AKT on T cells and antagonizes cancer immunotherapy by Anti-PD-12022

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto K, Hayabuchi H, Tokifuji Y, Ando M, Onishi N, Okamura T, Yoshimura A, Chikuma S
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 34 ページ: 609-619

    • DOI

      10.1093/intimm/dxac035.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Mechanisms of immunotolerance and immune-aging mediated by an epigenomic factor2023

    • 著者名/発表者名
      Shunsuke Chikuma
    • 学会等名
      国立清華大学生命科学院セミナーシリーズ
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Mechanisms of T cell tolerance and prevention of immune-aging by epigenomic Trim282023

    • 著者名/発表者名
      Shunsuke Chikuma
    • 学会等名
      中国医薬大学 癌生物研究センター特別セミナー
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 内在性レトロウイルス抑制機構を標的とした免疫治療法を目指す2022

    • 著者名/発表者名
      竹馬 俊介
    • 学会等名
      第19回日本免疫治療学会学術集会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] Immune Aging Associates with a Progressive Loss of Chromatin Regulatory Factor TRIM28 on Immune Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Shunsuke Chikuma
    • 学会等名
      23rd Northeastern Asian Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] TRIM28 mediated Treg function underlies suppressive tumor immune environment2022

    • 著者名/発表者名
      Hodaka Hayabuchi and Shunsuke Chikuma
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] A PKD inhibitor cancels the effect of PD-1 blockade in a murine model of cancer immunotherapy2022

    • 著者名/発表者名
      Shunsuke Chikuma
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] A PKD inhibitor cancels the effect of PD-1 blockade in a murine model of cancer immunotherapy2022

    • 著者名/発表者名
      Shunsuke Chikuma
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] ポドサイトDNA損傷は血球細胞DNAメチル化変化を惹起しmemoryT細胞による腎機能増悪を誘導する2022

    • 著者名/発表者名
      中道 蘭, 林 香, 竹馬 俊介, 菱川 彰人, 吉本 憲史, 杉田 絵里那, 伊藤 裕
    • 学会等名
      第65回日本腎臓学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] T細胞寛容におけるクロマチン制御因子TRIM28の機能解析2022

    • 著者名/発表者名
      竹馬 俊介
    • 学会等名
      京都T細胞会議
    • 招待講演
  • [図書] 免疫系における内在性レトロウイルスの役割2022

    • 著者名/発表者名
      竹馬俊介
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      臨床免疫・アレルギー科
  • [図書] TRIM28は内在性レトロウイルスの抑制を通じ、T細胞免疫の暴走を抑制する2022

    • 著者名/発表者名
      竹馬俊介
    • 総ページ数
      2
    • 出版者
      医学のあゆみ

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公開日: 2023-12-25  

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