低酸素環境で見出された新しい細菌感染ー宿主応答機構の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H02865
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 鈴木 敏彦 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10292848)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 低酸素応答 / 宿主応答 / 炎症 / 細菌感染

研究実績の概要

ヒトを含むほぼ全ての多細胞生物は酸素を失えば生命を維持できないが、その一方で生体内の酸素は一定ではない。ヒト体内の酸素分圧は末梢に向かって低下し、さらに生理的環境や疾患によっても生体内の酸素濃度は大きく変動する。この点に着目し、研究代表者はさまざまな低酸素環境を設定して嫌気性菌・微好気性菌による感染実験を実施したところ、従来報告されていた知見と異なる実に多彩な宿主応答を呈することを見出した。そこで本研究では嫌気性および微好気性菌の感染に焦点を絞り、新たに見出された低酸素環境における細菌感染と宿主の応答機構を解明する。
本年度、細菌感染後に低酸素環境下で宿主炎症が増強される場合と逆に抑制される相反する現象の詳細な解析を実施した。まず、嫌気性菌のひとつが感染すると低酸素環境で安定化される宿主Hypoxia Inducible Factor (HIF-1)の支配下でIL-beta産生が亢進する機構を見出した。この知見は遺伝子欠損マウスを用いた疾患モデルでも検証された。一方で、低酸素環境下で宿主炎症が抑制される微好気性菌の場合は、細菌の細胞への付着とそれに続く貪食（ファゴサイトーシス）が酸素濃度に影響を受けることがわかってきた。さらに、細菌表面の糖鎖を分解する宿主酵素活性が低酸素環境で影響を受けることも見出し、これが細菌の付着に影響することが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

酸素濃度によって宿主応答が異なることが明らかになった細菌の菌側因子の絞り込みが進み、宿主応答に関与する宿主因子の同定を進めている。ほぼ予定通りに進行していることから「おおむね順調に進展している」と判断した。

今後の研究の推進方策

in vitro解析における実験系は確立しており、それぞれの感染実験系に適用しているが、無菌マウスを用いたin vivoの実験系を構築していく必要性がある。今後、確立していく予定である。

研究成果

• [国際共同研究] チェンマイ大学(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: チェンマイ大学
• [国際共同研究] ガーナ大学(ガーナ)
  • 国名: ガーナ
  • 外国機関名: ガーナ大学
• [雑誌論文] Inflammasome-triggered IL-18 controls skin inflammation in the progression of Buruli ulcer (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Toshihiko、Boonyaleka Kotchakorn、Okano Tokuju、Iida Tamako、Yoshida Mitsunori、Fukano Hanako、Hoshino Yoshihiko、Iwakura Yoichiro、Ablordey Anthony S.、Ashida Hiroshi
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 19 ページ: e1011747
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1011747
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Emergence of Intergenogroup Reassortant G9P[4] Strains Following Rotavirus Vaccine Introduction in Ghana (2023)
  • 著者名/発表者名: Doan Yen Hai、Dennis Francis Ekow、Takemae Nobuhiro、Haga Kei、Shimizu Hiroyuki、Appiah Michael Gyasi、Lartey Belinda Larteley、Damanka Susan Afua、Hayashi Takaya、Suzuki Toshihiko、Kageyama Tsutomu、Armah George Enyimah、Katayama Kazuhiko
  • 雑誌名: Viruses 巻: 15 ページ: 2453～2453
  • DOI: 10.3390/v15122453
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] <i>Fusobacterium nucleatum</i> infection activates the noncanonical inflammasome and exacerbates inflammatory response in DSS‐induced colitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Boonyaleka Kotchakorn、Okano Tokuju、Iida Tamako、Leewananthawet Anongwee、Sasai Miwa、Yamamoto Masahiro、Ashida Hiroshi、Suzuki Toshihiko
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 53 ページ: e2350455
  • DOI: 10.1002/eji.202350455
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The gut microbiota-induced kynurenic acid recruits GPR35-positive macrophages to promote experimental encephalitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Sujino T, Harada Y, Ashida H, Yoshimatsu Y, Yonemoto Y, Nemoto Y, Tomura M, Melhem H, Niess JH, Suzuki T, Suzuki T, Suzuki S, Koda Y, Okamoto R, Mikami Y, Teratani T, Tanaka KF, Yoshimura A, Sato T, Kanai T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 ページ: 113005～113005
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] D-amino Acids Ameliorate Experimental Colitis and Cholangitis by Inhibiting Growth of Proteobacteria: Potential Therapeutic Role in Inflammatory Bowel Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Umeda S, Sujino T, Miyamoto K, Yoshimatsu Y, Harada Y, Nishiyama K, Aoto Y, Adachi K, Hayashi N, Amafuji K, Moritoki N, Shibata S, Sasaki N, Mita M, Tanemoto S, Ono K, Mikami Y, Sasabe J, Takabayashi K, Hosoe N, Suzuki T, Sato T, Atarashi K, Teratani T, Ogata H, Nakamoto N, Shiomi D, Ashida H, Kanai T.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 16 ページ: 1011～1031
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2023.08.002
• [学会発表] Advanced collaborative research in infectious diseases in Ghana (2023)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Suzuki
  • 学会等名: Annual Research Meeting 2023 in Noguchi Memorial Institute for Medical Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 抗酸菌が保有する唯一の外毒素マイコラクトンとIL-18 (2023)
  • 著者名/発表者名: 星野仁彦, 吉田光範, 深野華子, 鈴木敏彦
  • 学会等名: 第34回日本生体防御学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Chromosomal mcr-3-related lipid A phosphoethanolamine transferases conferring colistin resistance in Aeromonas species from river water samples (2023)
  • 著者名/発表者名: Samiratu Mahazu, Isaac Prah, Yusuke Ota, Takaya Hayashi, Masato Suzuki, Yoshihiko Hoshino, Yukihiro Akeda, Toshihiko Suzuki, Tomoko Ishino, Anthony Ablordey, Ryoichi Saito
  • 学会等名: The 33rd European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] 病原細菌による宿主細胞死制御機構の解明_ (2023)
  • 著者名/発表者名: 芦田浩, 鈴木敏彦_
  • 学会等名: 第34回日本生体防御学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Tannerella forsythia induces inflammasome activation by triggering both NLRP3 and caspase-4_ (2023)
  • 著者名/発表者名: Chenwei Hsu, 岡野徳壽, 鈴木敏彦_
  • 学会等名: 第88回口腔病学会学術集会_
• [学会発表] Tannerella forsythia_induces inflammasome activation by triggering both NLRP3 and Caspase-4 (2023)
  • 著者名/発表者名: Chenwei Hsu, Tokuju Okano, Toshihiko Suzuki
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [備考] 東京医科歯科大学医歯学総合研究科 細菌感染制御学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/dept/dentistry/bac/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学国際交流サイト ガーナ拠点の取り組み
  • URL: ttps://www.tmd.ac.jp/international/globalization/tmdu_international_collaboration_centers/ghana/ghana.html