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2022 年度 実績報告書

APOBEC3Aによる抗ウイルス作用と変異導入の分子機序に関する新たな展開

研究課題

研究課題/領域番号 22H02882
配分区分補助金
研究機関独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター)

研究代表者

岩谷 靖雅  独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 部長 (90303403)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード抗ウイルス作用 / レトロウイルス / APOBEC3A / 核酸 / 変異 / 構造
研究実績の概要

本研究課題では、これまで想定していなかった、APOBEC3AによるRNA編集という視点からAPOBEC3Aによる抗レトロウイルス作用と変異導入効果の分子機序、ならびに細胞内制御機序を精査することを目的で研究を行っている。本年度は、1)APOBEC3ファミリーのうち、APOBEC3AのみがRNA編集効果を示す理由の解明、2)レトロウイルの遺伝的多様性への効果について進展があった。まず、APOBEC3AのRNA編集における基質特異性として、RNAの二次構造上のloopやbulge領域に存在するUUCトリヌクレオチドを好むことがわかった。通常、DNAとRNAとではリボースの違いにより塩基間距離が異なり、RNAのUUCはAPOBEC3の基質認識部位への配位に不適である。しかし、RNAのloopやbulge(U-shape構造)ではリボースのsugar packerがDNA型(C2´-endo pucker)に変化するため、UUCの塩基間距離はDNAと近似し、APOBEC3の基質認識部位に認識されることがわかった。さらに、APOBEC3ファミリーのうち、APOBEC3Aのみが酵素基質認識領域のloop1配列が短いため、U-shapeのRNAとの立体障害がなく結合できることが分子構造計算により判明した。これらの理由から、APOBEC3Aのみが高効率なRNA編集作用をもつと考えられた (Nakata et al. NAR 2023)。レトロウイルスの遺伝的多様性への影響については、APOBEC3AによるHIV-1の感受性には違いがあることを明らかにした。マクロファージ指向性HIV-1では、T細胞指向性HIV-1に比べAPOBEC3Aに抵抗性をもつことを見出した。APOBEC3AはHIV-1の遺伝的多様性に影響を与え、結果的にHIV-1に細胞指向性による感受性の違いが生じたと考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

APOBEC3ファミリーのうちAPOBEC3Aのみが高効率にRNA編集する分子機序を明らかにしたことは、当該分野において重要な知見を取得したといえる。一方で、2022年度に投稿した論文のリバイズの過程で、APOBEC3Aノックアウト細胞の作製に想定外の時間を要し、レトロウイルスの遺伝的多様性の評価の着手が遅れた。以上の理由から、総じておおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

野生型あるいは酵素活性欠失型(E72Q)APOBEC3Aを発現したCD4+リンパ球細胞を用いてHIVの順化実験を実施することにより、「APOBEC3AがHIV-1の細胞指向性の変化に影響を与える因子である」という知見を裏付けるデータを取得する。さらに、計画通り、レトロトランスポゾンに対するAPOBEC3Aの影響についてもLINE-1を用いて詳細な解析を進める。RNA編集による宿主細胞の影響に関するテーマでは、APOBEC3A発現細胞における宿主mRNAを次世代シーケンサーにより解析し、APOBEC3AによるRNA編集とウイルス・宿主RNAの遺伝的変化の検出しその効果を分析する予定である。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Cellular APOBEC3A deaminase drives mutations in the SARS-CoV-2 genome2023

    • 著者名/発表者名
      Nakata Yoshihiro、Ode Hirotaka、Kubota Mai、Kasahara Takaaki、Matsuoka Kazuhiro、Sugimoto Atsuko、Imahashi Mayumi、Yokomaku Yoshiyuki、Iwatani Yasumasa
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Research

      巻: 51 ページ: 783~795

    • DOI

      10.1093/nar/gkac1238

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Association of a third vaccination with antibody levels and side reactions in essential workers: A prospective cohort study2023

    • 著者名/発表者名
      Hamada Hiroshi、Futamura Masaki、Ito Hiroto、Yamamoto Ryoko、Yata Kenji、Iwatani Yasumasa、Inoue Hirotaka、Fukatsu Noriaki、Nagai Hirokazu、Hasegawa Yoshinori
    • 雑誌名

      Vaccine

      巻: 41 ページ: 1632~1637

    • DOI

      10.1016/j.vaccine.2023.01.050

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Molecular epidemiological features of SARS-CoV-2 in Japan, 2020?12022

    • 著者名/発表者名
      Ode Hirotaka、Nakata Yoshihiro、Nagashima Mami、Hayashi Masaki、Yamazaki Takako、Asakura Hiroyuki、Suzuki Jun、Kubota Mai、Matsuoka Kazuhiro、Matsuda Masakazu、Mori Mikiko、Sugimoto Atsuko、Imahashi Mayumi、Yokomaku Yoshiyuki、Sadamasu Kenji、Iwatani Yasumasa
    • 雑誌名

      Virus Evolution

      巻: 8 ページ: veac034

    • DOI

      10.1093/ve/veac034

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Blocking effect of desktop air curtain on aerosols in exhaled breath2022

    • 著者名/発表者名
      Takamure Kotaro、Sakamoto Yasuaki、Yagi Tetsuya、Iwatani Yasumasa、Amano Hiroshi、Uchiyama Tomomi
    • 雑誌名

      AIP Advances

      巻: 12 ページ: 055323~055323

    • DOI

      10.1063/5.0086659

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Evaluation of the Geenius HIV 1/2 confirmatory assay for HIV-2 samples isolated in Japan2022

    • 著者名/発表者名
      Shigemi Urara、Yamamura Yoshimi、Matsuda Masakazu、Okazaki Reiko、Kubota Mai、Ibe Shiro、Nemoto Michiko、Maejima-Kitagawa Masami、Sukegawa Sayaka、Imahashi Mayumi、Kikuchi Tadashi、Sugiura Wataru、Iwatani Yasumasa、Hachiya Atsuko、Yokomaku Yoshiyuki
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Virology

      巻: 152 ページ: 105189~105189

    • DOI

      10.1016/j.jcv.2022.105189

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nanopore Sequencing for Characterization of HIV-1 Recombinant Forms2022

    • 著者名/発表者名
      Mori Mikiko、Ode Hirotaka、Kubota Mai、Nakata Yoshihiro、Kasahara Takaaki、Shigemi Urara、Okazaki Reiko、Matsuda Masakazu、Matsuoka Kazuhiro、Sugimoto Atsuko、Hachiya Atsuko、Imahashi Mayumi、Yokomaku Yoshiyuki、Iwatani Yasumasa
    • 雑誌名

      Microbiology Spectrum

      巻: 10 ページ: e0150722

    • DOI

      10.1128/spectrum.01507-22

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of a novel Macaque-Tropic HIV-1 adapted to cynomolgus macaques2022

    • 著者名/発表者名
      Ode Hirotaka、Saito Akatsuki、Washizaki Ayaka、Seki Yohei、Yoshida Takeshi、Harada Shigeyoshi、Ishii Hiroshi、Shioda Tatsuo、Yasutomi Yasuhiro、Matano Tetsuro、Miura Tomoyuki、Akari Hirofumi、Iwatani Yasumasa
    • 雑誌名

      Journal of General Virology

      巻: 103 ページ: 001790

    • DOI

      10.1099/jgv.0.001790

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dissecting Naturally Arising Amino Acid Substitutions at Position L452 of SARS-CoV-2 Spike2022

    • 著者名/発表者名
      Tan Toong Seng、Toyoda Mako、Ode Hirotaka、Barabona Godfrey、Hamana Hiroshi、Kitamatsu Mizuki、Kishi Hiroyuki、Motozono Chihiro、Iwatani Yasumasa、Ueno Takamasa
    • 雑誌名

      Journal of Virology

      巻: 96 ページ: e01162-22

    • DOI

      10.1128/jvi.01162-22

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characteristics of collection and inactivation of virus in air flowing inside a winding conduit equipped with 280?nm deep UV-LEDs2022

    • 著者名/発表者名
      Takamure Kotaro、Sakamoto Yasuaki、Iwatani Yasumasa、Amano Hiroshi、Yagi Tetsuya、Uchiyama Tomomi
    • 雑誌名

      Environment International

      巻: 170 ページ: 107580~107580

    • DOI

      10.1016/j.envint.2022.107580

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] SARS-CoV-2ゲノムの遺伝的多様性に対するAPOBEC3の影響2022

    • 著者名/発表者名
      中田佳宏、大出裕高、久保田舞、今橋真弓、横幕能行、岩谷靖雅
    • 学会等名
      第69回日本ウイルス学会学術集会
  • [学会発表] 抗HIV/SIVタンパク質である二量体cpzA3Hの生化学的な特徴2022

    • 著者名/発表者名
      松岡和弘、中田佳宏、大出裕高、大野美希、久保田舞、杉本温子、岩谷靖雅
    • 学会等名
      第36回日本エイズ学会学術集会

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公開日: 2023-12-25  

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