| 研究課題/領域番号 |
22H02890
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
長澤 丘司 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 教授 (80281690)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| キーワード | ニッチ / 骨髄 / 造血幹細胞 / 線維芽細胞 / 免疫記憶細胞 |
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| 研究実績の概要 |
免疫細胞の大部分は、骨髄で造血幹細胞より産生され、リンパ節で抗原と反応して形質細胞を含む免疫記憶細胞に分化し、骨髄で維持される。研究代表者はCXCL12を高発現する細網細胞 (CAR細胞)が骨髄での造血幹細胞の維持と免疫細胞の産生に必須の微小環境（ニッチ）を構成する骨髄特異的線維芽細胞であることを明らかにした。また、二次リンパ節で形質細胞を維持するニッチ細胞の存在が示唆されている。そこで、CAR細胞を中心に、免疫系ニッチ細胞について、[ 1 ]起源となる細胞、[ 2 ]起源細胞から形成・維持される分子機構、[ 3 ]免疫系ニッチ細胞の間での分化転換能を解明することを目的に研究している。
[ 1 ] CAR細胞の起源細胞の同定。マウス成体の骨格筋等、骨や骨髄以外の未分化な線維性細網細胞を、皮下や成体の骨髄内に移植したところ骨髄の形成を認めた。
[ 2 ] CAR細胞が形成・維持される分子機構の解明。
(2-1)CAR細胞で特異的に高発現する転写因子C/EBPαに注目し、四肢の線維性細網細胞やCAR細胞で欠損するマウスを作製した。同時にC/EBPαを血液細胞で欠損するマウスを作製した。
(2-2)骨格筋の未分化間葉系細胞を骨髄内に注入するとCAR細胞に分化したことから、骨髄内にCAR細胞の分化・維持因子が存在することが示唆された。
[ 3 ]近年、脾臓で造血幹細胞、形質細胞、赤脾髄マクロファージを維持する赤脾髄線維芽細胞が特異的に発現しその形成に必須の転写因子が明らかになった。そこで、形質細胞を維持するニッチ細胞の機能と形成・維持機構を解明するため、リンパ節のMedRCと脾臓の赤脾髄線維芽細胞でCXCL12やEbf1/3を欠損するマウスの作製を進めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまで長年、線維芽細胞は、様々な実質細胞の間の空間を埋める細胞外蛋白質を産生する細胞群であると考えられ、その機能や細胞系列としての理解や研究の進展は十分でなかった。しかし、近年、骨髄で造血幹細胞や免疫細胞を維持する骨髄特異的線維芽細胞CAR細胞や、脾臓で造血幹細胞、形質細胞、赤脾髄マクロファージを維持する赤脾髄線維芽細胞、腸管で腸管上皮幹細胞や免疫細胞を維持するFoxl1テロサイトが同定され、線維芽細胞の新しい重要な機能と細胞系列としての特性が明らかになった。これを基盤に2021年にシングルセルRNA解析の結果が統合され、様々な臓器特異的な線維芽細胞が、様々な組織に存在する普遍的線維芽細胞から分化する可能性が推測され、線維芽細胞の研究は新しい局面を迎え、大きく発展しようとしている。研究代表者らの研究成果は、この流れを先導する可能性を持っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
[ 1 ] CAR細胞の起源細胞の同定。マウスの胎児の四肢や成体の骨格筋等、骨や骨髄以外の未分化な線維性細網細胞を、CXCL12と線維性細網細胞表面マーカーの発現を指標に亜分画に分け、皮下や成体の骨髄内に移植したところ骨髄の形成を認めた。そこでCAR細胞への分化能を検討し、CAR細胞の起源細胞分画を探索する。
[ 2 ] CAR細胞が形成・維持される分子機構の解明
(2-1)CAR細胞で特異的に高発現する転写因子C/EBPαに注目し、四肢の線維性細網細胞やCAR細胞で欠損するマウスを作製したので、解析し、CAR細胞の形成における役割を解明する。C/EBPαを血液細胞で欠損させたマウスを解析し、CAR細胞の形成における顆粒球の役割を解明する。
(2-2)骨格筋の未分化間葉系細胞を骨髄内に注入するとCAR細胞に分化したことから、骨髄内にCAR細胞の分化・維持因子が存在することが示唆され、これを骨髄より同定するために骨髄特異的に発現する細胞外蛋白質を検索する。肺や腸管の未分化間葉系細胞を骨髄内に注入することによってCAR細胞に分化するか否かを検討する。
[ 3 ]近年の解析より脾臓で造血幹細胞、形質細胞、赤脾髄マクロファージを維持する赤脾髄線維芽細胞が特異的に発現する必須の転写因子が明らかになった。(3-1)リンパ節のMedRCと脾臓の赤脾髄線維芽細胞がCAR細胞に分化するか否かを検討する。
(3-2)形質細胞を維持するニッチ細胞の機能と形成・維持機構を解明するため、リンパ節のMedRCと脾臓の赤脾髄線維芽細胞でCXCL12、Ebf1/3を欠損するマウスの作製を進める。
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