大腸がん細胞との共局在により悪性度と免疫寛容を獲得するがん微小環境の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H02903
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
• 研究分担者: 新井田 厚司 東京大学, 医科学研究所, 講師 (00772493) ; 小嶋 泰弘 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (00881731) ; 鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646) ; 長山 聡 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (70362499)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: がん微小環境 / 共局在細胞 / クロストーク遺伝子 / 空間的シングルセル解析 / 免疫寛容 / 抗原提示機構 / VISIUM

研究実績の概要

本研究では、1）MSS大腸がん(前がん・早期がん)とMSH-H大腸がんに分けて解析し、MSS大腸癌は特に免疫寛容の獲得機構と発がんドライバーについて解明し、腫瘍免疫応答の回復のための治療標的を探索することを目的とした。令和4年度では、進行大腸がんにおける癌細胞を空間的情報を有するシングルセル解析(VISIUM)を実施して、既存の進行大腸がん細胞のシングルセルデータを用いて解析パイプラインCell2locationによりdeconvolutionした。その結果、大腸癌上皮細胞は14群のクラスターに分かれ、浸潤先進部クラスターについては、SPP1+マクロファージと共局在すること、HLA-G分子を情報交換分子として有する事を明らかにした。HLA-GについてはKOの実験により抗腫瘍効果を確認して論文報告を済ませた(Ozato Y., et al. Cell Rep 2023)。
一方、2）MSI-H大腸がんは、抗原提示機構の破綻を含め、免疫寛容の獲得機構を解明し、MSIH大腸がん細胞と共局在の細胞を同定しクロストークを解明し、免疫寛容改善のための治療標的を探索することも目的とした。令和4年度、2）に関してはMSI-H大腸癌のゲノム進化を解明し、抗原提示機構の破綻がサブクローナルに起こることを解明した(Br J Cancer minor revise)。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

研究計画通りに進んでいる

今後の研究の推進方策

1）MSS大腸癌に関しては、現在、癌細胞と隣接する腺腫5例に関して、VISIUMを行い新たなdeconvolutionの解析パイプラインDeepCOLORで鋭意解析を行っている。解析の結果、癌細胞に隣接する腺腫にしか存在しない分子が存在しており、この分子がTregを誘導することを解明した。また、この分子のKOによりTreg誘導の回避を証明したことから新たな治療標的としての意義を探索している。この分子はWnt βカテニンにより過剰発現することが明らかとなっており、大腸発がんに寄与するAPC変異が起点となりWnt βカテニンの活性化を起こしていると考えている。今年度、シングルセルレベルのゲノム解析を行い、APC変異と同定した分子との関係性さらに発がん時期における免疫寛容誘導に関して解析を進める予定である。

2）MSI-H大腸がんについては、現在免疫寛容の発生機構を解明するため、MSI-H症例6検体でVSIUM解析を行っている。解析検体には、同一腫瘍で病期のことなる3腫瘍を有する大腸病変を有している。サブクローナルに進化する免疫寛容機構がどのように形成されるか？癌微小環境をVSIUMで理解を深める。また、VISIUMでは解析画像の解像度が低く、細胞レベルの解析が困難であるため、さらなる技術革新である CODEX を用いた解析を計画している(ゲノム支援の助成をいただき、東京大学大学院　新領域創成化学研究科メディカルゲノム専攻ゲノム制御学分野教授鈴木　穣先生と鋭意解析を進めている）。

研究成果

• [雑誌論文] Disclosing quantitative RT-PCR raw data during manuscript submission: a call for action. (2023)
  • 著者名/発表者名: Untergasser A,... Mimori K, Pichler M, Papatriantafyllou M, Anfossi S, Schmittgen TD, Huggett J, Bustin S, Vandesompele J, Calin GA; HEROIC (tHe initiativE gRoup On qRT dIsClosure) Consortium.
  • 雑誌名: Mol Oncol. 巻: 17(5) ページ: 713-717
  • DOI: 10.1002/1878-0261.13418.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel and classic approaches for managing gastrointestinal cancers. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg. 巻: 7(2) ページ: 196-197
  • DOI: 10.1002/ags3.12670.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutated genes on ctDNA detecting postoperative recurrence presented reduced neoantigens in primary tumors in colorectal cancer cases. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagayama S, Kobayashi Y, Fukunaga M, Sakimura S, Sugimachi K, Sasaki S, Masuda T, Mafune KI, Oshima M, Shibata T, Suzuki Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 13(1) ページ: 1366.
  • DOI: 10.1038/s41598-023-28575-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of serum microRNAs as potential diagnostic biomarkers for detecting precancerous lesions of gastric cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Otsu H, Nambara S, Hu Q, Hisamatsu Y, Toshima T, Takeishi K, Yonemura Y, Masuda T, Oki E, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg. 巻: 7(1) ページ: 63-70
  • DOI: 10.1002/ags3.12610.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of malignant phyllodes tumor that responded to pazopanib and developed pneumothorax. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohmura H, Masuda T, Mimori K, Baba E, Horiuchi T.
  • 雑誌名: Int Cancer Conf J. 巻: 12(1) ページ: 31-35.
  • DOI: 10.1007/s13691-022-00572-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rab27b, a Regulator of Exosome Secretion, Is Associated With Peritoneal Metastases in Gastric Cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nambara S, Masuda T, Hirose K, Hu Q, Tobo T, Ozato Y, Kurashige J, Hiraki Y, Hisamatsu Y, Iguchi T, Sugimachi K, Oki E, Yoshizumi T, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics. 巻: 20(1) ページ: 30-39
  • DOI: 10.21873/cgp.20362.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of the Minimum Combination of Serum microRNAs to Predict the Recurrence of Colorectal Cancer Cases. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Fukunaga M, Takahashi J, Shimizu D, Masuda T, Mizushima T, Yamada K, Mori M, Eguchi H, Doki Y, Ochiya T, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 30(1) ページ: 233-243
  • DOI: 10.1245/s10434-022-12355-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spatial and single-cell transcriptomics decipher the cellular environment containing HLA-G+ cancer cells and SPP1+ macrophages in colorectal cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozato Y, Kojima Y, Kobayashi Y, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Masuda T, Kagawa K, Goto Y, Utou M, Fukunaga M, Gamachi A, Imamura K, Kuze Y, Zenkoh J, Suzuki A, Niida A, Hirose H, Hayashi S, Koseki J, Oki E, Fukuchi S, Murakami K, Tobo T, Nagayama S, ,...Mimori K.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 42(1) ページ: 111929
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111929.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent epigenetic alterations in transcription factors after a sustained virological response in hepatocellular carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Araki H, Saito H, Masuda T, Miura F, Inoue K, Shimagaki T, Mano Y, Iguchi T, Morita M, Toh Y, Yoshizumi T, Ito T, Mimori K.
  • 雑誌名: JGH Open. 巻: 6(12) ページ: 854-863
  • DOI: 10.1002/jgh3.12833.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulome-based characterization of drug activity across the human diseasome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwata M, Kosai K, Ono Y, Oki S, Mimori K, Yamanishi Y.
  • 雑誌名: NPJ Syst Biol Appl. 巻: 8(1) ページ: 44
  • DOI: 10.1038/s41540-022-00255-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and clinicopathological differences between depressed and protruded T2 colorectal cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki K, Kudo SE, Kato K, Kudo K, Ogawa Y, Kouyama Y, Takashina Y, Ichimasa K, Tobo T, Toshima T, Hisamatsu Y, Yonemura Y, Masuda T, Miyachi H, Ishida F, Nemoto T, Mimori K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 17(10) ページ: e0273566.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0273566.
  • 査読あり
• [雑誌論文] RKRIP1, A Splicing Complex Factor, Is a Marker of Poor Prognosis in Colorectal Cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozato Y, Masuda T, Kobayashi Y, Takao S, Hisamatu Y, Toshima T, Yonemura Y, Uemura M, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 42(10) ページ: 4701-4706
  • DOI: 10.21873/anticanres.15974.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Significance of Acylphosphatase 1 Expression in Combined HCC-iCCA, HCC, and iCCA. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakano Y, Noda T, Kobayashi S, Kitagawa A, Iwagami Y, Yamada D, Tomimaru Y, Akita H, Gotoh K, Asaoka T, Tanemura M, Umeshita K, Mimori K, Doki Y, Eguchi H.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 67(8) ページ: 3817-3830
  • DOI: 10.1007/s10620-021-07266-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pan-cancer methylome analysis for cancer diagnosis and classification of cancer cell of origin. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu D, Taniue K, Matsui Y, Haeno H, Araki H, Miura F, Fukunaga M, Shiraishi K, Miyamoto Y, Tsukamoto S, Komine A, Kobayashi Y, Kitagawa A, Yoshikawa Y, Sato K, Saito T, Ito S, Masuda T, Niida A, Suzuki M, Baba H, Ito T, Akimitsu N, Kodera Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther. 巻: 29(5) ページ: 428-436.
  • DOI: 10.1038/s41417-021-00401-w.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Artificial intelligence-assisted drug repurposing via "chemical-induced gene expression ranking". (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Mimori K. Artificial intelligence-assisted drug repurposing via "chemical-induced gene expression ranking".
  • 雑誌名: Patterns (N Y). 巻: 3(4) ページ: 100470.
  • DOI: 10.1016/j.patter.2022.100470.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nano-scale physical properties characteristic to metastatic intestinal cancer cells identified by high-speed scanning ion conductance microscope. (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang D, Sun L, Okuda S, Yamamoto D, Nakayama M, Oshima H, Saito H, Kouyama Y, Mimori K, Ando T, Watanabe S, Oshima M.
  • 雑誌名: Biomaterials. 巻: 280 ページ: 121256.
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2021.121256.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fanconi Anemia Complementation Group E, a DNA Repair-Related Gene, Is a Potential Marker of Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi J, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Nakano Y, Abe T, Ando Y, Kosai K, Kobayashi Y, Matsumoto Y, Yoshizumi T, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 100(2) ページ: 101-113.
  • DOI: 10.1159/000520582.
  • 査読あり
• [雑誌論文] GET4 is a novel driver gene in colorectal cancer that regulates the localization of BAG6, a nucleocytoplasmic shuttling protein. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koike K, Masuda T, Sato K, Fujii A, Wakiyama H, Tobo T, Takahashi J,Motomura Y, Nakano T, Saito H, Matsumoto Y, Otsu H, Takeishi K, Yonemura Y, Mimori K, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 113(1) ページ: 156-169
  • DOI: 10.1111/cas.15174.
  • 査読あり
• [学会発表] 2.MSI-H大腸がん症例における免疫寛容を獲得する為の腫瘍内不均一性を創出するゲノム進化. (2022)
  • 著者名/発表者名: 三森功士
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Spatial Transcriptomeが明らかにする大腸がん微小環境における細胞社会 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三森功士
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 進行食道がんに対する化学放射線治療後に生じた再発への進化機構の解明. (2022)
  • 著者名/発表者名: 三森功士
  • 学会等名: 第35回日本バイオセラピー学会学術集会総会.