2023 年度実績報告書

アクティブターゲティングに最適化した抗体デザイン技術の開発

研究課題

研究課題/領域番号	22H02935
配分区分	補助金
研究機関	国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
研究代表者	鎌田春彦国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (00324509)
研究分担者	永田諭志国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (40246682) 中山泰亮国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所創薬デザイン研究センター, プロジェクト研究員 (90467598)
研究期間 (年度)	2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード	抗体
研究実績の概要	本研究では、独自の基盤技術を駆使して、創薬ターゲット候補とその機能エピトープを同定し、アクティブターゲティングの際に必要となる創薬ターゲットの性質を解明することを目的とする。申請者は、インテイン等に代表されるプロテイントランススプライシングの技術と、ターゲットとなるタンパク質の機能エピトープの発掘が可能なエピトープ均質化抗体パネルを組み合わせ、バイオ医薬の開発を可能とする抗体シーズ候補の創製を探求してきた。本研究では、これらの技術基盤を応用し、がん等の疾患治療に応用可能なアクティブターゲティングに有用な機能抗体をデザインすることを将来的なエンドポイントとしたい。本研究により、これまで見過ごされてきたアクティブターゲティングに必要な創薬ターゲットの性質の解明と、がんの創薬ターゲットとなるタンパク質を発掘する。さらに、アクティブターゲティングに必要な条件を明らかにすることで、アクティブターゲティングを達成するためには、どのような機能が抗体に必要なのかを明らかにし、それらの機能を人為的に制御可能かどうかについても検証する。 2023年度は、上記の目標を達成するために、2022年度から引き続いて新規の抗腫瘍効果評価モデルを作製するとともに、それらを用いた抗腫瘍活性を評価を進めるした。また、新たに創薬ターゲットの候補となる分子に対する抗体の作製を進めるとともに、それを用いたイムノトキシンの作成を進めることとした。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 2: おおむね順調に進展している理由 2022年度から継続して実施しているマウスモデルに対して、抗腫瘍効果を確認することが出来ており、これに加えて、新規の腫瘍モデルの確立に至っている。また、創薬標的タンパク質として、新たに細胞膜上に発現するGPCRに対して結合可能な抗体の取得にも成功した。これらに対して、現在抗腫瘍効果の確認を実施している。また、研究計画にある、イムノトキシンの作成に加えて、これらを用いたin vitroアッセイ系の確立も進んでおり、概ね良好に研究が進捗しているものと判断できる。
今後の研究の推進方策	今後もこれまで実施してきた計画に沿って研究を進める予定である。但し、本研究結果で新たに作製したGPCRに対する抗体については、特許の作成の関係もあり、具体的なターゲット名は伏せた形で報告書の作成を進めたい。また、イムノトキシンを用いた抗体医薬については、殺細胞効果を示すイムノトキシンの活性が、抗腫瘍効果にどのような影響を示すのかが不明であることから、native抗体を用いた研究も同時に進め、抗腫瘍効果の確認を進める予定である。