オリゴマーを標的とするシヌクレイノパチーの新規治療法開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H02948
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 若林 孝一 弘前大学, 医学研究科, 教授 (50240768)
• 研究分担者: 丹治 邦和 弘前大学, 医学研究科, 助教 (10271800) [辞退] ; 三木 康生 弘前大学, 医学研究科, 助教 (30709142) ; 森 文秋 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (60200383)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: シヌクレイノパチー / αシヌクレイン / オリゴマー / モデル動物 / パーキンソン病 / レビー小体病 / 多系統萎縮症

研究実績の概要

多系統萎縮症（MSA）では最大37％が認知機能障害を呈する。そこで我々が開発した任意の時期にオリゴデンドログリアにαシヌクレインを発現するMSAモデルマウスとヒトMSA剖検脳を用い、記憶障害の成因について検討した。
MSAマウス海馬において、αシヌクレイン発現前、発現1週および4週後の神経細胞質内封入体（NCI）の数を計測した。次に、発現5週後のMSAマウスと正常対照の記憶をobject location testで比較検討した。また、MSAマウスおよびヒトMSA剖検脳に蓄積しているαシヌクレインの性状をproximity ligation assayおよびfilter trap assayで評価した。さらに、MSAマウス海馬を生化学的および電気生理学的に検討した。
MSAマウス海馬ではNCIが経時的に増加し、正常対照に比較して記憶障害を伴った。さらに、正常対照に比してMSAでは、αシヌクレインオリゴマー量が有意に増加していた。一方、神経細胞のスパインは有意に減少、長期増強も減弱していた。さらに、ヒトMSA剖検脳を用いた検討では、記憶障害を有するMSA患者では有さないMSA患者に比べ、海馬においてオリゴマーが有意に増加した。ヒトMSA側頭葉でも同様の所見を認めた。
さらに、Late-onset MSAにおけるAlzheimer病変の合併は通常のMSAや正常対照群と差がないことを英国Queen Square Brain Bankの171剖検例を用い示した。
今回の結果は、海馬におけるオリゴマーの蓄積がMSAの記憶障害に深く関わることを示唆する。この結果を踏まえ、MSAモデルマウス脳におけるオリゴマーの軽減、除去を目的に経鼻投与の実験を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

MSAでは海馬におけるαシヌクレインオリゴマーの蓄積が記憶障害の形成に深く関わることを指摘した。これまで、MSAモデルマウスにトレハロースを経鼻投与すると行動学的に病態が改善することを確認しており、MSAにおいてαシヌクレインオリゴマーの軽減を目的とした治療実験を進めている。以上より、研究計画はおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

今後もシヌクレイノパチーにおける異常タンパク質の蓄積機序やオートファジー関連分子が病態に果たす役割について研究を進める。さらに、αシヌクレインオリゴマーの蓄積が症状発現の鍵となることから、オリゴマーの除去を目的とした治療法開発を進める。

研究成果

• [国際共同研究] University College London(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University College London
• [雑誌論文] Alzheimer's disease pathology concomitant with memory impairment in late‐onset multiple system atrophy (2023)
  • 著者名/発表者名: Miki Yasuo、Bettencourt Conceicao、Jaunmuktane Zane、Holton Janice L.、Warner Thomas T.、Wakabayashi Koichi
  • 雑誌名: Neuropathology and Applied Neurobiology 巻: 49 ページ: e12878
  • DOI: 10.1111/nan.12878
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathological substrate of memory impairment in multiple system atrophy (2022)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Tanji K, Shinnai K, Tanaka M, Altay F, Foti SC, Strand KM, Kon T, Shimoyama S, Furukawa T, Nishijima H, Yamazaki H, Asi YT, Bettencourt C, Jaunmuktane Z, Tada M, Mori F, Tomiyama M, Lashuel HA, Lashley T, Kakita A, Ling H, Lees AJ, Holton JL, Warner TT, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology and Applied Neurobiology 巻: 48 ページ: e12844
  • DOI: 10.1111/nan.12844
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of Tau at Threonine 231 in Patients With Multiple System Atrophy and in a Mouse Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Makoto T、Tanji Kunikazu、Miki Yasuo、Ozaki Taku、Mori Fumiaki、Hayashi Hideki、Kakita Akiyoshi、Wakabayashi Koichi
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 巻: 81 ページ: 920～930
  • DOI: 10.1093/jnen/nlac082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation of magnetic resonance images with neuropathology of irreversible metronidazole-induced encephalopathy: an autopsy case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Miki Yasuo、Takeuchi Yuki、Murasawa Shingo、Takayasu Shinobu、Tsushima Fumiyasu、Kakeda Shingo、Mizukami Hiroki、Wakabayashi Koichi
  • 雑誌名: BMC Neurology 巻: 22 ページ: 485
  • DOI: 10.1186/s12883-022-03006-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The pathological substrate of memory impairment in multiple system atrophy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Miki, Kunikazu Tanji, Mari Tada, Fumiaki Mori, Helen Ling, Akiyoshi Kakita, Janice L Holton, Thomas T Warner, Koichi Wakabayashi
  • 学会等名: 第63回日本神経病理学会総会
• [学会発表] レビー小体病におけるαシヌクレイン凝集と小胞構造の関連 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森 文秋、中村友紀乃、三木康生、丹治邦和、今 智矢、冨山誠彦、柿田明美、若林孝一
  • 学会等名: 第63回日本神経病理学会総会
• [学会発表] A possible involvement of neurogenesis by trehalose on multiple system atrophy model mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kunikazu Tanji, Yasuo Miki, Makoto Tanaka, Fumiaki Mori, Koichi Wakabayashi
  • 学会等名: 第63回日本神経病理学会総会
• [学会発表] Increase of phosphorylated tau at Thr231 in the temporal area in multiple system atrophy (2022)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tanaka, Kunikazu Tanji, Yasuo Miki, Fumiaki Mori, Taku Ozaki, Akiyoshi Kakita, Koichi Wakabayashi
  • 学会等名: 第63回日本神経病理学会総会
• [産業財産権] トランスジェニック非ヒト動物、発光検出方法、補助剤のスクリーニング方法及び医薬のスクリーニング方法 (2022)
  • 発明者名: 丹治邦和、若林孝一
  • 権利者名: 弘前大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-105625