研究課題
脳内恒常性を保つために重要な役割を担うミクログリアの本質的な機能破綻を原因とする「一次性ミクログリア病」の分子病態機序の解明と治療法の開発を目的に本研究を実施している。ALSP (adult-onset leukoencephalopathy with spheroids and pigmented glia) / HDLS (hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroid) は代表的な一次性ミクログリア病であり，ミクログリアの分化および機能維持を調節する重要な分子であるCSF1受容体 (CSF1R) 遺伝子の病的バリアントを原因とする。CSF1Rの病的バリアントがヘテロ接合体で生じると、成人発症のALSP/HDLSを発症するのに対し、CSF1Rの病的バリアントが両アリル性に生じると、小児発症の白質脳症を発症する。申請者は，CSF1Rの病的バリアントを伴うALSP/HDLS多数例の解析により，恒常性ミクログリアの破綻が病態の鍵となることを明らかにしてきた。ALSP/HDLSに対する有効な治療法は確立しておらず、分子病態に基づいた治療法の開発が課題である。本研究課題は，CSF1Rシグナル伝達不全が恒常性ミクログリアの破綻を惹起し白質変性を引き起こすという仮説をもとに，患者剖検脳・試料ならびにモデル細胞を用いた多面的なアプローチを行い，ALSP/HDLSで生じる恒常性ミクログリア破綻の分子機序を明らかにする。さらにALSP/HDLSハプロ不全モデル細胞において，分子病態機序に基づいた新規治療法の効果を検証し，ALSP/HDLSの治療法開発に向けた基礎的研究を実施する。
2: おおむね順調に進展している
ALSP/HDLS患者で同定されたCSF1Rの新規病的バリアントを発現する培養細胞を樹立し、リガンド依存性のCSF1R自己リン酸化の程度が臨床表現型と相関することを見いだした。ALSP/HDLS患者脳からシングル核を抽出し、網羅的なトランスクリプトームを行い細胞種以前的な遺伝子発現変動を明らかにした。特に、ミクログリアをサブクラスタリングすることにより、ALSP/HDLS疾患を特徴付ける遺伝子発現変動を示すデータを取得している。
ALSP/HDLS患者剖検脳症例を追加し、シングル核トランスクリプトーム解析を継続する。ミクログリア・サブクラスタリングによる遺伝子発現変動について統計学的な検討を加える。モデルマウスを用いた細胞移植による治療効果を検討する。
すべて 2024 2023
すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)
Frontiers in Neurology
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