ATTRアミロイドーシスを真に克服する病態解明とアミロイド・クリアランス療法

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H02984
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 植田 光晴 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60452885)
• 研究分担者: 安東 由喜雄 長崎国際大学, 薬学部, 教授 (20253742) ; 水口 峰之 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (30332662) ; 山中 邦俊 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (90212290) ; 三隅 洋平 熊本大学, 病院, 講師 (80625781) ; 田崎 雅義 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 准教授 (50613402) ; 中原 圭一 熊本大学, 病院, 講師 (60648591)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: トランスサイレチン / アミロイドーシス / アミロイドブレイカー

研究実績の概要

これまで遺伝性ATTRアミロイドーシス（別病名：家族性アミロイドポリニューロパチー：FAP）に対して、肝移植療法、TTR四量体安定化剤、核酸医薬によるTTR gene silencing療法など、先進的な難病治療法が臨床応用されてきた。これらの治療法はアミロイド原因蛋白質であるTTRの発現抑制もしくは安定化を行い疾患の予後を改善するdisease-modifying therapyであるが、進行した病態への効果は乏しく限定的である。本病態の原因であるアミロイドが細胞・組織障害を生じるメカニズムを検証するため、独自の疾患モデル（in vitro, in vivo）を用いて、アミロイド形成とクリアランス機構に関する病態解析を実施している。これまでアミロイド沈着を実験的に生じさせる培養細胞モデルで細胞障害が経時的に生じると共に炎症や細胞増殖に関連した分子が変動することが確認できた。またin vitroで形成させた線維構造と生体由来の線維構造に共通点があるか解析を実施した。アミロイド線維のコア領域と考えられる部位に対する抗体を作成し、患者組織に沈着したアミロイド線維への反応性を確認した。これまでスクリーニングで抽出したアミロイドブレイカー候補の効果を、病態モデルを用いて実施している。これらの知見をもとにアミロイド沈着をクリアランスするハイブリッドアミロイドブレイカーなど、本症の根治療法の開発を目指す。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

アミロイドブレイカーの拡大スクリーニングを実施するための準備が完了していないため、本項目の実施が遅れている。

今後の研究の推進方策

現在の研究項目を実施すると共に、アミロイドブレイカーの拡大スクリーニングを実施するための準備を整える。

研究成果

• [雑誌論文] Steep increase in the number of transthyretin-positive cardiac biopsy cases in Japan: evidence obtained by the nation-wide pathology consultation for the typing diagnosis of amyloidosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Naiki Hironobu、Yamaguchi Aina、Sekijima Yoshiki、Ueda Mitsuharu、Ohashi Kenichi、Hatakeyama Kinta、Ikeda Yoshihiko、Hoshii Yoshinobu、Shintani-Domoto Yukako、Miyagawa-Hayashino Aya、Tsujikawa Hanako、Endo Jin、Arai Tomio、Ando Yukio
  • 雑誌名: Amyloid 巻: online ahead of print ページ: 1～6
  • DOI: 10.1080/13506129.2023.2180334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue biopsy for the diagnosis of amyloidosis: experience from some centres (2022)
  • 著者名/発表者名: Benson Merrill D.、Berk John L.、Dispenzieri Angela、Damy Thibaud、Gillmore Julian D.、Hazenberg Bouke P.、Lavatelli Francesca、Picken Maria M.、Rocken Christoph、Schonland Stefan、Ueda Mitsuharu、Westermark Per
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 29 ページ: 8～13
  • DOI: 10.1080/13506129.2021.1994386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carpal tunnel syndrome as an early red-flag sign of ATTRwt amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda-Ogata Shoko、Tahara Nobuhiro、Bekki Munehisa、Tahara Atsuko、Sugiyama Yoichi、Honda Akihiro、Igata Sachiyo、Abe Toshi、Ueda Mitsuharu、Ando Yukio、Hirooka Yoshitaka、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Cardiology 巻: 29 ページ: 3562～3563
  • DOI: 10.1007/s12350-021-02584-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid deposit corresponds to technetium-99m-pyrophosphate accumulation in abdominal fat of patients with transthyretin cardiac amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Koji、Sasaki Daisuke、Yamashita Mina、Sakaue Tomoki、Enomoto Daijiro、Morioka Hiroe、Uemura Shigeki、Okura Takafumi、Ikeda Shuntaro、Kono Taizo、Hiratsuka Yoshiyasu、Saijo Akira、Yamamura Nobuhisa、Kitazawa Sohei、Yamashita Taro、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Cardiology 巻: 29 ページ: 3126～3136
  • DOI: 10.1007/s12350-021-02890-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Can myocardial susceptibility quantification be an imaging biomarker for cardiac amyloidosis? (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Hidetaka、Oda Seitaro、Kidoh Masafumi、Nakaura Takeshi、Morita Kosuke、Nagayama Yasunori、Yoneda Tetsuya、Takashio Seiji、Misumi Yohei、Ueda Mitsuharu、Tsujita Kenichi、Hirai Toshinori
  • 雑誌名: Japanese Journal of Radiology 巻: 40 ページ: 500～507
  • DOI: 10.1007/s11604-021-01228-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility Study of Dendrimer-Based TTR-CRISPR pDNA Polyplex for Ocular Amyloidosis in vitro. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Masamichi、Muta Kyosuke、Mohammed Ahmed Fouad Abdelwahab、Onodera Risako、Higashi Taishi、Ouchi Kenta、Ueda Mitsuharu、Ando Yukio、Arima Hidetoshi、Jono Hirofumi、Motoyama Keiichi
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 45 ページ: 1660～1668
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00452
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multifunctional Therapeutic Cyclodextrin-Appended Dendrimer Complex for Treatment of Systemic and Localized Amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Masamichi、Higashi Taishi、Hayashi Yuya、Onodera Risako、Fujisawa Kazuya、Taharabaru Toru、Yokoyama Ryoma、Ouchi Kenta、Misumi Yohei、Ueda Mitsuharu、Inoue Yasuteru、Mizuguchi Mineyuki、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Ando Yukio、Arima Hidetoshi、Motoyama Keiichi、Jono Hirofumi
  • 雑誌名: ACS Applied Materials and Interfaces 巻: 14 ページ: 40599～40611
  • DOI: 10.1021/acsami.2c09913
  • 査読あり
• [雑誌論文] 99m Technetium‐pyrophosphate scintigraphy: a practical guide for early diagnosis of transthyretin amyloid cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Tahara Nobuhiro、Lairez Olivier、Endo Jin、Okada Atsushi、Ueda Mitsuharu、Ishii Tomonori、Kitano Yoshinobu、Lee Hahn‐Ey、Russo Eleonora、Kubo Toru
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 9 ページ: 251～262
  • DOI: 10.1002/ehf2.13693
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transthyretin: Its function and amyloid formation (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 155 ページ: 105313～105313
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105313
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-Enolase reduces cerebrovascular Aβ deposits by protecting Aβ amyloid formation (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yasuteru、Tasaki Masayoshi、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Nomura Toshiya、Ando Yukio、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 巻: 79 ページ: 462-462
  • DOI: 10.1007/s00018-022-04493-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence, clinical characteristics, and diagnostic approach in transthyretin amyloid cardiomyopathy: The Kumamoto Cardiac Amyloidosis Survey (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashio S, Tokitsu T, Matsukawa M, Sakaino N, Fujimoto K, Sakamoto T, Noda K, Tsunoda R, Misumi I, Hirai N, Doi H, Koide S, Mizuno Y, Hirose T, Kurokawa H, Kajiwara I, Ohba K, Miyamoto S, Araki S, Yamamoto E, Matsushita K, Ueda M, Tsujita K
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 80 ページ: 49～55
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2022.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three patients of transthyretin amyloidosis in a Japanese family with amyloidogenic transthyretin Thr49Ser (p.Thr69Ser) variant (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikura Hidehiko、Kitakata Hiroki、Endo Jin、Moriyama Hidenori、Sano Motoaki、Tsujikawa Hanako、Sawano Mitsuaki、Masuda Teruaki、Ohki Takahiro、Ueda Mitsuharu、Kosaki Kenjiro、Fukuda Keiichi
  • 雑誌名: European Journal of Medical Genetics 巻: 65 ページ: 104451～104451
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2022.104451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early transverse tubule involvement in cardiomyocytes in hereditary transthyretin amyloidosis: a possible cause of cardiac events (2022)
  • 著者名/発表者名: Misumi Yohei、Ando Yukio、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: Cardiovascular Pathology 巻: 61 ページ: 107458～107458
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2022.107458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Addendum to ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/SCMR/SNMMI Expert Consensus Recommendations for Multimodality Imaging in Cardiac Amyloidosis: Part 1 of 2 Evidence Base and Standardized Methods of Imaging (2022)
  • 著者名/発表者名: Dorbala S, Ando Y, Bokhari S, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cardiac Failure 巻: 28 ページ: e1～e4
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2021.06.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic value of right ventricular global longitudinal strain in transthyretin amyloid cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Usuku H, Takashio S, Yamamoto E, Yamada T, Egashira K, Morioka M, Nishi M, Komorita T, Oike F, Tabata N, Ishii M, Yamanaga K, Fujisue K, Sueta D, Arima Y, Araki S, Oda S, Misumi Y, Kawano H, Matsushita K, Ueda M, Matsui H, Tsujita K.
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 80 ページ: 56～63
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2022.02.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary Transthyretin as a Biomarker in ATTRv Val50Met Amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Hiroaki、Misumi Yohei、Masuda Teruaki、Okada Masamitsu、Inoue Fumika、Ueda Mitsuharu、Ando Yukio
  • 雑誌名: Pathophysiology 巻: 29 ページ: 333～343
  • DOI: 10.3390/pathophysiology29030025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of left atrial and ventricular strain for diagnosis of transthyretin amyloid cardiomyopathy in aortic stenosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Oike F, Usuku H, Yamamoto E, Marume K, Takashio S, Ishii M, Tabata N, Fujisue K, Yamanaga K, Sueta D, Hanatani S, Arima Y, Araki S, Oda S, Kawano H, Soejima H, Matsushita K, Ueda M, Fukui T, Tsujita K
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 9 ページ: 1976～1986
  • DOI: 10.1002/ehf2.13909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A simple staging system using biomarkers for wild‐type transthyretin amyloid cardiomyopathy in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakashima N, Takashio S, Morioka M, Nishi M, Yamada T, Hirakawa K, Ishii M, Tabata N, Yamanaga K, Fujisue K, Sueta D, Kanazawa H, Hoshiyama T, Hanatani S, Araki S, Usuku H, Yamamoto E, Ueda M, Matsushita K, Tsujita K.
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 9 ページ: 1731～1739
  • DOI: 10.1002/ehf2.13847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracardiac Biopsy Sensitivity in Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy Patients With Positive 99m Tc-Labeled Pyrophosphate Scintigraphy Findings (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishi Masato、Takashio Seiji、Morioka Mami、Fujiyama Akira、Nakashima Naoya、Hirakawa Kyoko、Hanatani Shinsuke、Usuku Hiroki、Yamamoto Eiichiro、Kidoh Masafumi、Oda Seitaro、Gushima Ryosuke、Matsushita Kenichi、Fukushima Satoshi、Ueda Mitsuharu、Tsujita Kenichi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 ページ: 1113～1120
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-22-0118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Popeye’s sign and transthyretin amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tahara Nobuhiro、Honda Akihiro、Ueda Mitsuharu、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 43 ページ: 3000～3000
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehac330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines and new directions in the therapy and monitoring of ATTRv amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Yukio、Adams David、Benson Merrill D.、Berk John L.、Plante-Bordeneuve Violaine、Coelho Teresa、Conceicao Isabel、Ericzon Bo-Goran、Obici Laura、Rapezzi Claudio、Sekijima Yoshiki、Ueda Mitsuharu、Palladini Giovanni、Merlini Giampaolo
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 29 ページ: 143～155
  • DOI: 10.1080/13506129.2022.2052838
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time-dependent change of relative apical longitudinal strain index in patients with wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Usuku Hiroki、Yamamoto Eiichiro、Sueta Daisuke、Noguchi Momoko、Fujisaki Tomohiro、Egashira Koichi、Morioka Mami、Komorita Takashi、Oike Fumi、Fujisue Koichiro、Hanatani Shinsuke、Arima Yuichiro、Takashio Seiji、Oda Seitaro、Kawano Hiroaki、Matsushita Kenichi、Ueda Mitsuharu、Matsui Hirotaka、Tsujita Kenichi
  • 雑誌名: IJC Heart and Vasculature 巻: 43 ページ: 101146～101146
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2022.101146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Step‐by‐step typing for the accurate diagnosis of concurrent light chain and transthyretin cardiac amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Moriyama Hidenori、Kitakata Hiroki、Endo Jin、Ikura Hidehiko、Sano Motoaki、Tasaki Masayoshi、Sakai Shunta、Ueda Mitsuharu、Fukuda Keiichi
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 9 ページ: 1474～1477
  • DOI: 10.1002/ehf2.13773
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis-Polyneuropathy (ATTRv-PN) in NEURO-TTRansform, an Open-label Phase 3 Study of Eplontersen (2022)
  • 著者名/発表者名: Coelho Teresa、Waddington Cruz Marcia、Chao Chi-Chao、Parman Yesim、Wixner Jonas、Weiler Markus、Barroso Fabio A.、Dasgupta Noel R.、Jung Shiangtung W.、Schneider Eugene、Viney Nicholas J.、Dyck P. James B.、Ando Yukio、Gillmore Julian D.、Khella Sami、Gertz Morie A.、Obici Laura、Berk John L.
  • 雑誌名: Neurology and Therapy 巻: 12 ページ: 267～287
  • DOI: 10.1007/s40120-022-00414-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment response to Tafamidis quantitatively assessed by serial bone scintigraphy in transthyretin amyloid cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda-Ogata Shoko、Tahara Nobuhiro、Tahara Atsuko、Bekki Munehisa、Honda Akihiro、Sugiyama Yoichi、Igata Sachiyo、Abe Toshi、Sekijima Yoshiki、Ueda Mitsuharu、Ando Yukio、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Cardiology 巻: 30 ページ: 403～404
  • DOI: 10.1007/s12350-022-03137-8
  • 査読あり
• [学会発表] Guidelines and new directions in the therapy and monitoring of ATTRv amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Y
  • 学会等名: XVIII International Symposium on Amyloidosis.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Diagnostic and therapeutic center for amyloidosis at Kumamoto University. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Tasaki M, Nomura T, Yamakawa S, Misumi Y, Yamashita T, Obayashi K, Ando Y.
  • 学会等名: XVIII International Symposium on Amyloidosis.
  • 国際学会