研究課題
自閉スペクトラム症（以下、ASD）の中核症状には、承認された治療薬が無く、巨大なアンメットニーズとなっている。初の中核症状治療薬としてオキシトシン（以下、OXT）が注目されたが、単回投与での一貫した有効性と対照的に、反復投与での有効性に一貫性が乏しい。代表者はOXT反復投与によって次第に効果が減弱することを報告し（Brain 2015; 2019）、その減弱に関わる候補分子メカニズムを示唆した（Molecular Psychiatry 2021など）。本研究では下記の研究項目を設定し、OXT作用発現・減弱機序に注目した新規治療薬シーズの創出に挑む。令和4年度は主に以下の実績を得た。(1)OXT投与によるASD中核症状改善効果の発現・減衰の分子メカニズム解明データベースを整備し、神経炎症を鍵として網羅的サイトカイン濃度データについて解析を進め、複数のサイトカインについてOXTの臨床効果ピーク用量をピークとした逆U字型の用量反応関係を見出し、さらに、異なるRCTデータセットにおいてもこのサイトカインに対するOXT投与効果を追試した。また、サイトカインに対するOXT投与効果は臨床効果とも相関した。一方、単一のRCTデータセットにおける全ゲノム解析によって同定していたOXT反応性を規定する遺伝子について、複数の独立するRCTデータセットについて検証し、OXT反応性との有意な関連を追試した。さらに、上述のサイトカイン濃度によって示されるOXT反応性もこの遺伝子との有意な関連を示した。(2)マウスモデルを用いた候補分子についての検証実験OXTとの相互作用が推定される分子の併用投与によってOXTの用量反応関係が変化するという仮説を検証するため、多頭飼育環境における自動的網羅的行動データ収集下での複数用量のOXT投与実験体制を開発した。
2: おおむね順調に進展している
令和4年度末までに以下の成果を得ており、当初の計画通りに進捗していると考えられる。(1)OXT投与によるASD中核症状改善効果の発現・減衰の分子メカニズム解明まず、R3年度までに代表者がPIとして、合計275名のASD者を対象としたOXT経鼻剤の複数の無作為割付二重盲検プラセボ対照臨床試験から収集した、心理学的指標、客観定量行動指標、脳画像、遺伝子と網羅的分子解析の多層的オミクス情報からなるデータセットを整備した。そして、神経炎症を鍵として網羅的サイトカインデータについて解析を進め、複数のサイトカインについて中核症状に対するOXTのピーク用量をピークとした逆U字型の用量反応関係を見出した。さらに、異なるRCTデータセットでこのサイトカインに対するOXT投与効果を再現した。また、サイトカインに対するOXT投与効果は臨床効果とも相関した。一方、単一のRCTデータセットにおける全ゲノム解析によって同定していたOXT反応性を規定する遺伝子について、複数の独立するRCTデータセットについて検証し、OXT反応性との有意な関連を追試した。さらに、上述のサイトカイン濃度によって示されるOXT反応性もこの遺伝子との有意な関連を示した。また、機械学習やAIを用いてよりデータ駆動的に統合的な解析を行う手法について、共同研究者とも議論を重ねて準備を進めた。(2)マウスモデルを用いた候補分子についての検証実験OXTとの相互作用が推定される分子の併用投与によってOXTの用量反応関係が変化するという仮説について検証するために、多頭飼育環境における自動的網羅的行動データ収集下における複数用量のOXT投与実験体制を開発した。また、OXTとの相互作用を示す候補の分子について検討し、AMED革新基盤創成事業部とも相談を行って相互作用の結果によっては新規性が確保されて知財確保が可能であることを確認した。
本年度は各項目について下記のように計画を推進する。(1)OXT投与によるASD中核症状改善効果の発現・減衰の分子メカニズム解明R4年度に行なった解析から得られた、サイトカインあるいは代表者らが発見したOXT反応性規定遺伝子を鍵とした、合計275名のASD者を対象としたOXT経鼻剤の複数の無作為割付二重盲検プラセボ対照臨床試験から収集した、心理学的指標、客観定量行動指標、脳画像、遺伝子と網羅的分子解析の多層的オミクス情報からなるデータベースについての解析結果をまとめて、論文投稿準備を進める。さらに他の網羅的分子解析データについても多層的な解析を進める。また、R4年度に準備を進めてきた、よりデータ駆動的に、データベース全体を機械学習やAIを用いて多層的オミクス手法で解析し、OXT反応性を規定している候補遺伝子や分子パスウェイのより網羅的な抽出に向けて推進する。(2)マウスモデルを用いた候補分子についての検証実験R4年度に構築を進めた、多頭飼育環境における自動的網羅的行動データ収集下における複数用量のOXT投与実験体制をベースに検証実験を進める。R4年度に開発を進めた、OXT投与による社会行動への効果についての用量反応関係を反映する行動指標について検証を加える。そして、OXTとの相互作用を示す候補の分子についても同様の実験体制における投与実験を行い、OXT単独、候補分子単独、OXTと候補分子併用の場合の用量反応関係を比較し、社会行動に対するOXTと候補分子の分子間相互作用について検討する。この相互作用の結果によっては新規性が確保されて知財確保可能であることをR4年度にAMED革新基盤創成事業部とも相談を行って確認済みであり、得られた結果を踏まえて速やかに特許出願および臨床開発に向けた計画の検討を加える。
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