治療抵抗性統合失調症に対する最新鋭ニューロモジュレーションの開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H03002
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 中島 振一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60383866)
• 研究分担者: 野田 賀大 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (20807226)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 治療抵抗性統合失調症 / ニューロモジュレーション / QPS / TMS

研究実績の概要

本課題では、治療抵抗性統合失調症のQPS治療を開発するにあたり、ドーパミン神経系、グルタミン酸神経系、GABA神経系について、治療反応性との関係をマルチモーダルMRIとTMS脳波、メタボロミクス、神経心理検査を用いて、生化学・神経生理の観点から評価した。治療抵抗性統合失調症患者、寛解統合失調症患者、健常人において、核磁気共鳴スペクトロスコピーで計測した中帯状回のGABA濃度を比較した。統合失調症の治療抵抗性と中帯状回のGABA濃度の上昇が関与していることを明らかにした（Nakajima, Ueno, Iwata, et al.）。治療抵抗性統合失調症患者、寛解統合失調症患者、健常人において、脳波を用いて、聴性定常脳波を計測・比較した。統合失調症の治療抵抗性とガンマ共振の異常が関与していることを明らかにした（Ogyu et al.）。治療抵抗性統合失調症患者、寛解統合失調症患者、健常人において、音楽神経生理検査を用いて、音楽リズム機能を計測・比較した。統合失調症の治療抵抗性とリズム生成機能の異常が関与していることを明らかにした（Honda et al.）。これらの知見により、統合失調症の治療抵抗性と、脳内のドーパミン神経活動と興奮抑制均衡の相互作用の異常が関与していることが示唆された。また、今後のTMS治療研究において、これらをバイオマーカーとして用いることで、TMS治療のプレシジョン・メディシンを開発することが可能になる。これらを総説としてまとめ、Molecular Psychiatry誌に発表した。パイロット研究として、統合失調症の認知機能障害・陰性症状という難治性症状を治療目的とした臨床研究を開始した。すでに認定臨床研究審査委員会（CRB）の承認済である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画書の準備、CRBへの申請を行い、承認を得た。また、治療抵抗性統合失調症のQPS治療を開発するにあたり、ドーパミン神経系、グルタミン酸神経系、GABA神経系について、治療反応性との関係をマルチモーダルMRIとTMS脳波、メタボロミクス、神経心理検査を用いて、生化学・神経生理の観点から評価し、上述のように成果を論文として発表した。これらの結果から、統合失調症の治療抵抗性と、脳内のドーパミン神経活動と興奮抑制均衡の相互作用の異常が関与していることが示唆された。今後のTMS治療研究において、これらをバイオマーカーとして用いることで、TMS治療のプレシジョン・メディシンを開発することが可能になる。

今後の研究の推進方策

被験者の組み入れを進め、QPS治療、臨床評価、MRI撮像、脳波を中心とした神経生理検査、採血を行い、サンプルの集積を行っていく。

研究成果

• [国際共同研究] トロント大学/マギール大学(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: トロント大学/マギール大学
• [雑誌論文] Positron Emission Tomography Assessments of Phosphodiesterase 10A in Patients With Schizophrenia (2023)
  • 著者名/発表者名: Kubota Manabu、Takahata Keisuke、Matsuoka Kiwamu、Sano Yasunori、Yamamoto Yasuharu、Tagai Kenji、Tarumi Ryosuke、Suzuki Hisaomi、Kurose Shin、Nakajima Shinichiro、Shiwaku Hiroki、Seki Chie、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Takahashi Hidehiko、Takado Yuhei、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: 49 ページ: 688～696
  • DOI: 10.1093/schbul/sbac181
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Longitudinal changes in clozapine dose in patients with treatment-resistant schizophrenia: a 5-year retrospective cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara Masaru、So Ryuhei、Nakajima Shinichiro、Kitagawa Kohei、Kodama Masafumi、Takeuchi Hiroyoshi
  • 雑誌名: International Clinical Psychopharmacology 巻: 38 ページ: 96～101
  • DOI: 10.1097/YIC.0000000000000429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutamatergic Neurometabolite Levels in Bipolar Disorder: A Systematic Review and Meta-analysis of Proton Magnetic Resonance Spectroscopy Studies (2023)
  • 著者名/発表者名: Ino Hiroyasu、Honda Shiori、Yamada Kohei、Horita Nobuyuki、Tsugawa Sakiko、Yoshida Kazunari、Noda Yoshihiro、Meyer Jeffrey H.、Mimura Masaru、Nakajima Shinichiro、Moriguchi Sho
  • 雑誌名: Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging 巻: 8 ページ: 140～150
  • DOI: 10.1016/j.bpsc.2022.09.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopaminergic dysfunction and excitatory/inhibitory imbalance in treatment-resistant schizophrenia and novel neuromodulatory treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Wada M、Noda Y、Iwata Y、Tsugawa S、Yoshida K、Tani H、Hirano Y、Koike S、Sasabayashi D、Katayama H、Plitman E、Ohi K、Ueno F、Caravaggio F、Koizumi T、Gerretsen P、Suzuki T、Uchida H、Muller DJ.、Mimura M、Remington G、Grace A A.、Graff-Guerrero A、Nakajima S
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 27 ページ: 2950～2967
  • DOI: 10.1038/s41380-022-01572-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Editorial: Prognostic imaging biomarkers in psychotic disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasabayashi Daiki、Koike Shinsuke、Nakajima Shinichiro、Hirano Yoji
  • 雑誌名: Frontiers in Psychiatry 巻: 13 ページ: ー
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2022.1053836
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Association between Electroencephalography with Auditory Steady-State Response and Postoperative Delirium (2022)
  • 著者名/発表者名: Arai Naohiro、Miyazaki Takahiro、Nakajima Shinichiro、Okamoto Shun、Moriyama Sotaro、Niinomi Kanta、Takayama Kousuke、Kato Jungo、Nakamura Itta、Hirano Yoji、Kitago Minoru、Kitagawa Yuko、Takahashi Tatsuo、Shimizu Hideyuki、Mimura Masaru、Noda Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 13 ページ: 35～35
  • DOI: 10.3390/jpm13010035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of Spatiotemporal Profiles of Single-Pulse TMS-Evoked Potentials with Active Stimulation Compared with a Novel Sham Condition (2022)
  • 著者名/発表者名: Takano Mayuko、Wada Masataka、Zomorrodi Reza、Taniguchi Keita、Li Xuemei、Honda Shiori、Tobari Yui、Mimura Yu、Nakajima Shinichiro、Kitahata Ryosuke、Mimura Masaru、Daskalakis Zafiris J.、Blumberger Daniel M.、Noda Yoshihiro
  • 雑誌名: Biosensors 巻: 12 ページ: 814～814
  • DOI: 10.3390/bios12100814
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Patterns of functional connectivity alterations induced by alcohol reflect somatostatin interneuron expression in the human cerebral cortex (2022)
  • 著者名/発表者名: Ochi Ryo、Ueno Fumihiko、Sakuma Mutsuki、Tani Hideaki、Tsugawa Sakiko、Graff-Guerrero Ariel、Uchida Hiroyuki、Mimura Masaru、Oshima Shunji、Matsushita Sachio、Nakajima Shinichiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 7896～7896
  • DOI: 10.1038/s41598-022-12035-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced signal propagation elicited by frontal transcranial magnetic stimulation is associated with oligodendrocyte abnormalities in treatment-resistant depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Wada Masataka、Nakajima Shinichiro、Honda Shiori、Takano Mayuko、Taniguchi Keita、Tsugawa Sakiko、Mimura Yu、Hattori Nanao、Koike Shinsuke、Zomorrodi Reza、Blumberger Daniel M.、Daskalakis Zafiris J.、Mimura Masaru、Noda Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of Psychiatry and Neuroscience 巻: 47 ページ: E325～E335
  • DOI: 10.1503/jpn.220102
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Findings of (18) F-PI-2620 tau PET imaging in patients with Alzheimer's disease and healthy controls in relation to the plasma P-tau181 levels in a Japanese sample (2022)
  • 著者名/発表者名: Bun Shogyoku、Moriguchi Sho、Tezuka Toshiki、Sato Yoshiaki、Takahata Keisuke、Seki Morinobu、Nakajima Shinichiro、Yamamoto Yasuharu、Sano Yasunori、Suzuki Natsumi、Morimoto Ayaka、Ueda Ryo、Tabuchi Hajime、Ito Daisuke、Mimura Masaru
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 42 ページ: 437～448
  • DOI: 10.1002/npr2.12281
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Potential Impact of Age on Gut Microbiota in Patients with Major Depressive Disorder: A Secondary Analysis of the Prospective Observational Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyaho Katsuma、Sanada Kenji、Kurokawa Shunya、Tanaka Arisa、Tachibana Tomoyuki、Ishii Chiharu、Noda Yoshihiro、Nakajima Shinichiro、Fukuda Shinji、Mimura Masaru、Kishimoto Taishiro、Iwanami Akira
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 12 ページ: 1827～1827
  • DOI: 10.3390/jpm12111827
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autistic children and adolescents with frequent restricted interest and repetitive behavior showed more difficulty in social cognition during mask-wearing during the COVID-19 pandemic: a multisite survey (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamon Hiroki、Itahashi Takashi、Yamaguchi Sosei、Tachibana Yoshiyuki、Fujino Junya、Igarashi Miki、Kawashima Makiko、Takahashi Riina、Shinohara Nozomi A.、Noda Yoshihiro、Nakajima Shinichiro、Hirota Tomoya、Aoki Yuta Y.
  • 雑誌名: BMC Psychiatry 巻: 22 ページ: 608～608
  • DOI: 10.1186/s12888-022-04249-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gamma‐aminobutyric acid (GABA) levels in the midcingulate cortex and clozapine response in patients with treatment‐resistant schizophrenia: A proton magnetic resonance spectroscopy (1H‐MRS) study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueno Fumihiko、Nakajima Shinichiro、Iwata Yusuke、Honda Shiori、Torres‐Carmona Edgardo、Mar Wanna、Tsugawa Sakiko、Truong Peter、Plitman Eric、Noda Yoshihiro、Mimura Masaru、Sailasuta Napapon、Mikkelsen Mark、Edden Richard A.E.、De Luca Vincenzo、Remington Gary、Gerretsen Philip、Graff‐Guerrero Ariel
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 76 ページ: 587～594
  • DOI: 10.1111/pcn.13463
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased cortical gyrification and surface area in the left medial parietal cortex in patients with <scp>treatment‐resistant</scp> and <scp>ultratreatment‐resistant</scp> schizophrenia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitajima K、Tamura S、Sasabayashi D、Nakajima S、Iwata Y、Ueno F、Takai Y、Takahashi J、Caravaggio F、Mar W、Torres‐Carmona E、Noda Y、Gerretsen P、Luca V、Mimura M、Hirano S、Nakao T、Onitsuka T、Remington G、Graff‐Guerrero A、Hirano Y
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 77 ページ: 2～11
  • DOI: 10.1111/pcn.13482
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 脳画像研究 最前線 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中島振一郎
  • 学会等名: 第17回日本統合失調症学会
  • 招待講演
• [学会発表] Neurophysiological evaluation of single-pulse TMS-EEG in the left dorsolateral prefrontal cortex in healthy subjects by comparing active and sham stimulation coils. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takano M, Wada M, Honda S, Taniguchi K, Mimura Y, Tobari Y, Nakajima S, Mimura M, Noda Y
  • 学会等名: 5th International Brain Stimulation Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Reduced signal propagation from the left dorsolateral prefrontal cortex to the salience network associated with oligodendrocyte abnormalities in treatment-resistant depression. (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada M, Nakajima S, Honda S, Takano M, Taniguchi K, Tsugawa S, Mimura Y, Hattori N, Koike S, Zomorrodi R, Blumberger D, Daskalakis Z, Mimura M, Noda Y
  • 学会等名: 5th International Brain Stimulation Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 精神神経医療における「聖杯」とは：Disease-Modifying Therapyの現在地と可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中島振一郎
  • 学会等名: 第118回日本精神神経学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 治療抵抗性統合失調症の中帯状回GABA濃度とクロザピン反応の関連性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本多 栞, 上野 文彦, 中島 振一郎, 岩田 祐輔, 津川 幸子, 野田 賀大, 三村 將, アリエル グラフ‐ゲレッロ
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] 治療抵抗性うつ病の左背外側前頭前野に対するTMS-EEG同時計測法による皮質内促通機能の低下とそのグルタミン酸関連遺伝子の発現低下の寄与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 和田真孝, 中島振一郎, 本多栞, 髙野万由子, 谷口敬太, 津川幸子, 三村悠, 三村將, 野田賀大
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] 双極性障害、統合失調症の安静脳波マイクロステート解析による神経生理学的特性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷口敬太, 高野万由子, 金子直嗣, 盛山宗太郎, 垂水良介、和田真孝, 本多栞, 中島振一郎, 三村將, 野田賀大
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] 双極性障害患者と健常者における、プロトンMRスペクトロスコピー 計測による背側前帯状皮質におけるGABAとGlx濃度の比較 (2022)
  • 著者名/発表者名: 盛山宗太郎、本多栞、齊藤圭祐、野田賀大、津川幸子、谷口敬太、和田真孝、三村將、中島振一郎
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] 健常者における実刺激および偽刺激コイルを用いたTMS-EEG同時計測法による左背外側前頭前野における短間隔皮質内抑制および皮質内促進効果の計測妥当性の検証 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高野万由子, 和田真孝, 谷口敬太, 本間 咲希, 植田 理紗子, 三村 悠, 中島振一郎, 三村將, 野田賀大
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] 健忘型軽度認知障害の背外側前頭前野におけるコリン作動性神経生理機能の低下：短潜時求心性抑制に関する経頭蓋磁気刺激誘発脳波による評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三村 悠, 戸張 維 , 高野 万由子, 和田 真孝, 本多 栞, 文 鐘玉, 田渕 肇, 中島 振一郎, 三村 將, 野田 賀大
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会年会
• [学会発表] 統合失調症の全脳及び局所脳血流と治療反応性の関連の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本多 栞, 尾久 守侑, 野田 賀大, 松下 佳鈴, 戸張 維, 楠戸 恵介, 加藤 英生, 小泉 輝樹, 内田 裕之, 藤井 進也, 三村 將, 中島 振一郎
  • 学会等名: 第52回日本臨床神経生理学会
• [学会発表] 治療抵抗性統合失調症における40Hz聴性刺激誘発脳波の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾久 守侑, 松下 佳鈴, 本多 栞, 和田 真孝, 田村 俊介, 竹ノ内 一雅, 戸張 維, 楠戸 恵介, 加藤 英生, 小泉 輝樹, 新井 脩泰, 是木 明宏, 松井 三枝, 内田 裕之, 藤井 進也, 女屋 光基, 平野 羊嗣, 三村 將, 中島 振一郎, 野田 賀大
  • 学会等名: 第52回日本臨床神経生理学会学術大会
• [学会発表] 治療抵抗性うつ病におけるTMS-EEG同時計測法による左背外側前頭前野から顕著性ネットワークへの信号伝播の低下およびオリゴデンドロサイトの発現低下 (2022)
  • 著者名/発表者名: 和田真孝, 中島振一郎, 本多栞, 髙野万由子, 谷口敬太, 津川幸子, 三村悠, 服部菜々穂, 小池進介, 三村將, 野田賀大
  • 学会等名: 第52回日本臨床神経生理学会学術大会
• [学会発表] 背外側前頭前野における単発刺激TMS-EEG誘発脳波の実刺激および偽刺激コイル条件比較による神経生理学的評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高野万由子, 和田真孝, 谷口敬太, 本多栞, 三村 悠, 戸張維, 中島振一郎, 三村將, 野田賀大
  • 学会等名: 日本臨床神経生理学会第52回学術大会
• [学会発表] 統合失調症患者における心拍誘発電位の異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 是木明宏、尾久守侑、宮崎貴浩、竹ノ内一雅、松下佳鈴、本多栞、小泉輝樹、女屋光基、内田裕之、三村將、中島 振一郎、野田賀大
  • 学会等名: 日本臨床神経生理学会第52回学術大会
• [学会発表] 自閉スペクトラム症の背外側前頭前野における経頭蓋磁気刺激誘発脳波を用いた皮質興奮性の評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三村 悠, 高野 万由子, 和田 真孝, 本多 栞, 谷口 敬太, 戸張 維, 中島 振一郎, 三村 將, 野田 賀大
  • 学会等名: 第52回日本臨床神経生理学会学術大会
• [学会発表] TMS-EEG同時計測法を用いた自閉スペクトラム症の神経生理機能の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三村 悠, 高野 万由子, 和田 真孝, 本多 栞, 谷口 敬太, 戸張 維, 中島 振一郎, 三村 將, 野田 賀大
  • 学会等名: 第52回日本臨床神経生理学会学術大会
• [学会発表] 双極性障害、統合失調症、健常者の安静時マイクロステート解析による神経共通基盤の予備的研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷口敬太, 高野万由子, 金子直嗣, 盛山宗太郎, 垂水良介, 和田真孝, 本多栞, 中島振一郎, 三村 將, 野田賀大
  • 学会等名: 第52回日本臨床神経生理学会学術大会
• [学会発表] MRSを用いた双極性障害群と健常群のdACCにおけるGABAとGlxの差異 (2022)
  • 著者名/発表者名: 盛山宗太郎、本多栞、齊藤圭祐、野田賀大、谷口敬太、和田真孝、三村將、中島振一郎
  • 学会等名: 第52回日本臨床神経生理学会学術大会
• [学会発表] 術前の聴覚賦活刺激反応脳波と術後せん妄の関連性についての生理学的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 新井 脩泰, 宮崎 貴浩, 中島 振一郎, 岡本 駿, 盛山 宗太郎, 新家 寛太, 高山公輔, 加藤 純悟, 中村 一太, 平野 羊嗣, 北郷 実, 北川 雄光, 高橋 辰郎, 志水 秀行, 三村 將, 野田 賀大
  • 学会等名: 第52回日本臨床神経生理学会学術大会