ウイルスに対する易感染性に着目した原発性免疫不全症の病因病態解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H03041
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 岡田 賢 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (80457241)
• 研究分担者: 小原 收 公益財団法人かずさDNA研究所, その他部局等, 副所長 (20370926) ; 溝口 洋子 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (30750533) ; 津村 弥来 広島大学, 医系科学研究科(医), 研究員 (80646274)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 原発性免疫不全症 / I型インターフェロン / STAT1 / 自己抗体 / 遺伝子異常

研究実績の概要

原発性免疫不全症（PID）は、宿主免疫の障害により多彩な病原体に対して易感染性を示す疾患で、その多くは単一遺伝子の異常により発症する。過去に400を超える責任遺伝子が同定され、それに基づいて病態解明が行われてきた。その結果、遺伝子診断はPID患者の診断確定のみならず、治療法の選択にも重要な役割を担うようになった。しかし、PID患者の約半数は原因遺伝子が不明であり、未知の責任遺伝子の存在、網羅的ゲノム解析で検出困難な有害変異、ゲノム異常以外の要因などが病態形成に関与すると推測されている。本研究では、I型インターフェロン（IFN）に着目してPIDの病因病態解明に取り組んだ。その結果、I型IFN過剰状態を示す患者においてRelA遺伝子異常を同定することができた。RelAは、その半量不全によりベーチェット病様の症状を示すことが知られていたが、同定した患者は既報告例と比較して重篤な症状を示した。詳細な機能解析を行ったところ、従来の半量不全と異なり同定した変異は優性阻害効果を示すことが判明し、新規のPIDとして『優性阻害効果によるRelA異常症』の疾患概念を示すことができた。研究内容は、近日中に論文化を予定している。
並行して、STAT1機能獲得型変異の背景に存在する分子病態の解析を行った。STAT1機能獲得型変異は、その過剰なリン酸化を背景に過剰なシグナル伝達を示す。詳細な解析の結果、STAT1機能獲得型変異はホスファターゼによる脱リン酸化に抵抗性を示すことが判明した。今後、得られた結果の検証作業を行うとともに、論文執筆中にも取り組む予定である。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

国際共同研究に参加し、I型インターフェロンに関連する分子群の異常によるウイルス感染の重症化の実態を調査した。その結果、ウイルス性の上気道炎が反復、重篤化した患者においてIRF7欠損症を発見した。興味深いことに患者は、その他の免疫不全症状を示さず、気道系のウイルス感染のみが反復、重症化しており、IRF7が一定のウイルスに対する宿主免疫に重要であることが判明した（Campbell TM, et al. J Exp. Med. 2022：グループ著者）。並行してCOVID-19小児肺炎例において網羅的遺伝子解析を進め、約10%にI型インターフェロンに関連する遺伝子の異常が同定された。このことは、重症化因子を持たないにも関わらず肺炎を来したCOVID-19小児例の一部は、何らかの宿主因子に基づいて重症化していることが判明した（Zhang Q, et al. J Exp. Med. 2022：グループ著者）。また、インフルエンザ肺炎の患者を対象にした調査では、同患者においてI型インターフェロン中和抗体の保有頻度が高いことを判明し、I型インターフェロン中和抗体がインフルエンザの重症化にも関与することを明らかとすることができた（Zhang Q, et al. J Exp. Med. 2022：グループ著者）。
STAT1の検討については、STAT1機能獲得型変異の分子病態の解析を進めている。STAT1に結合する2つのリン酸化酵素を見いだし、STAT1変異体との関係を検討しているが、興味深い結果が得られつつある。一連の研究成果より、当初の計画以上に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

ウイルス感染で重篤化した患者を対象にした網羅的遺伝子解析、I型インターフェロン中和抗体の測定を継続し、I型インターフェロンとウイルス易感染性との関連性を調査する。特に、COVID-19の重症例おけるI型インターフェロン障害の検討は、社会的インパクトも大きいため重要課題として取り組む。国際共同研究に基づき、I型インターフェロン中和抗体の保有がCOVID-19重症化のリスク因子であることを明らかとしており、本邦における同中和抗体の保有率の調査も必要と考えている。特にPID患者では同中和抗体の保有頻度が高いことが判明しており、特定の分子異常によるPIDと同中和抗体の保有率の関係性についても調査する。
他方で、I型インターフェロンの過剰も宿主に対して有害であることが知られている。そのなかでも、持続的なⅠ型インターフェロンの過剰産生を中心病態とするメンデル遺伝性疾患であるインターフェロのパチーの病態解析にも取り組む。解析を進めているSTAT1機能獲得型変異でも、STAT1を介する過剰なシグナル伝達がインターフェロノパチーを引き起こすことが知られている。そのため、STAT1機能獲得型変異の分子機構の解明に加えて、機能獲得型変異がインターフェロノパチーを引き起こす分子基盤の解明に挑戦する。並行して、I型インターフェロノパチーが疑われる患者を対象に網羅的遺伝子解析を実施し、責任遺伝子の同定を介してその病態解明を行う。

研究成果

• [国際共同研究] Rockefeller University/Mount Sinai/Helix Population Genomics(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Rockefeller University/Mount Sinai/Helix Population Genomics
• [国際共同研究] INSERM/Imagine Institute/Necker Hospital for Sick Children(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: INSERM/Imagine Institute/Necker Hospital for Sick Children
• [国際共同研究] Garvan Institute of Medical Research(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Garvan Institute of Medical Research
• [国際共同研究] Fudan University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Fudan University
• [雑誌論文] A complementary approach for genetic diagnosis of inborn errors of immunity using proteogenomic analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakura F, Noma K, Asano T, Tanita K, Toyofuku E, Kato K, Tsumura M, Nihira H, Izawa K, Mitsui-Sekinaka K, Konno R, Kawashima Y, Mizoguchi Y, Karakawa S, Hayakawa S, Kawaguchi H, Imai K, Nonoyama S, Yasumi T, Ohnishi H, Kanegane H, Ohara O, Okada S.
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 2 ページ: pgad104
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human IL-23 is essential for IFN-γ-dependent immunity to mycobacteria (2023)
  • 著者名/発表者名: Philippot Q, Ogishi M, Bohlen J, Puchan J, Arias AA, Nguyen T, Martin-Fernandez M, Conil C, Rinchai D, Momenilandi M, Mahdaviani SA, Keramatipour M, Rosain J, Yang R, Khan T, Neehus AL, Materna M, Han JE, Peel J, Mele F, Weisshaar M, Jovic S, Bastard P, …, Okada S, et al.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 8 ページ: eabq5204
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abq5204
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The risk of COVID-19 death is much greater and age dependent with type I IFN autoantibodies (2022)
  • 著者名/発表者名: Manry J, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Eto S, Garcia-Prat M, Bizien L, Parra-Martinez A, Yang R, Haljasmagi L, Migaud M, , ..., Okada S, Puel A, Jouanguy E, Rice CM, Tiberghien P, Zhang Q, Casanova JL, Abel L, Cobat A.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 ページ: e2200413119
  • DOI: 10.1073/pnas.2200413119
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Respiratory viral infections in otherwise healthy humans with inherited IRF7 deficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Campbell TM, Liu Z, Zhang Q, Moncada-Velez M, Covill LE, Zhang P, Alavi Darazam I, Bastard P, Bizien L, Bucciol G, Lind Enoksson S, Jouanguy E, ...; COVID Human Genetic Effort (group author), Bergman P, Abel L, Cobat A, Casanova JL, Meyts I, Bryceson YT.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 219 ページ: e20220202
  • DOI: 10.1084/jem.20220202
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human T-bet governs the generation of a distinct subset of CD11c high CD21 low B cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yang R, Avery DT, Jackson KJL, Ogishi M, Benhsaien I, Du L, Ye X, Han J, Rosain J, Peel JN, Alyanakian MA, Neven B, Winter S, Puel A, Boisson B, Payne KJ, Wong M, Russell AJ, Mizoguchi Y, Okada S, et al.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 ページ: eabq3277
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abq3277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recessive inborn errors of type I IFN immunity in children with COVID-19 pneumonia (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Q, Matuozzo D, Le Pen J, Lee D, Moens L, Asano T, Bohlen J, Liu Z, Moncada-Velez M, Kendir-Demirkol Y, Jing H, Bizien L, Marchal A, Abolhassani H, Delafontaine S, Bucciol G; COVID Human Genetic Effort (group author), et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 219 ページ: e20220131
  • DOI: 10.1084/jem.20220131
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Assessment of type I interferon signatures in undifferentiated inflammatory diseases: A Japanese multicenter experience (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Honda Y, Izawa K, Kanazawa N, Kadowaki S, Ohnishi H, Fujimoto M, Kambe N, Kase N, Shiba T, Nakagishi Y, Akizuki S, Murakami K, Bamba M, Nishida Y, Inui A, Fujisawa T, Nishida D, Iwata N, …, Okada S, Ohara O, Saito MK, Takita J, Nishikomori R, Yasumi T.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 905960
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.905960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decoding the Human Genetic and Immunological Basis of COVID-19 mRNA Vaccine-Induced Myocarditis (2022)
  • 著者名/発表者名: Bolze A, Mogensen TH, Zhang SY, Abel L, Andreakos E, Arkin LM, Borghesi A, Brodin P, Hagin D, Novelli G, Okada S, Peter J, Renia L, Severe K, Tiberghien P, Vinh DC; COVID human genetic effort, Cirulli ET, Casanova JL, Hsieh EWY.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 42 ページ: 1354～1359
  • DOI: 10.1007/s10875-022-01372-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Myocarditis in 13-Year-Old Monochorionic Diamniotic Twins After COVID-19 Vaccination (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishibayashi H, Kishimoto S, Sekiguchi K, Okada S, Ihara K.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 42 ページ: 1351～1353
  • DOI: 10.1007/s10875-022-01360-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutralizing Type I Interferon Autoantibodies in Japanese Patients with Severe COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, Utsumi T, Taniguchi M, Sakura F, Noma K, Yoshida Y, Ohshimo S, Nagashima S, Okamoto K, Endo A, Imai K, Kanegane H, Ohnishi H, Hirata S, Sugiyama E, Shime N, Ito M, Ohge H, Kido Y, Bastard P, Casanova JL, Ohara O, Tanaka J, Morio T, Okada S.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 42 ページ: 1360～1370
  • DOI: 10.1007/s10875-022-01308-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases: state of the art (2022)
  • 著者名/発表者名: Noma K, Mizoguchi Y, Tsumura M, Okada S
  • 雑誌名: Clinical Microbiology and Infection 巻: 28 ページ: 1429～1434
  • DOI: 10.1016/j.cmi.2022.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaccine breakthrough hypoxemic COVID-19 pneumonia in patients with auto-Abs neutralizing type I IFNs (2022)
  • 著者名/発表者名: Bastard P, Vazquez S, Liu J, Laurie MT, Wang CY, Gervais A, Le Voyer T, Bizien L, Zamecnik C, Philippot Q, Rosain J, Catherinot E, Willmore A, Mitchell AM, Bair R, Garcon P, Kenney H, Fekkar A, , …; COVID HGE consortium (group author); …, Casanova JL, DeRisi JL.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 ページ: eabp8966
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abp8966
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel STAT1 Variants in Japanese Patients with Isolated Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Tsumura M, Shima S, Matsuda Y, Gotoh K, Miyata Y, Yoto Y, Tomomasa D, Utsumi T, Ohnishi H, Kato Z, Ishiwada N, Ishikawa A, Wada T, Uhara H, Nishikomori R, Hasegawa D, Okada S, Kanegane H.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 43 ページ: 466～478
  • DOI: 10.1007/s10875-022-01396-1
  • 査読あり
• [学会発表] Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okada
  • 学会等名: NTM Host Research Consortium International Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Defective type I interferon in severe COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okada
  • 学会等名: JSPSAAE
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 感染症と戦う宿主免疫 ～新型コロナウイルス感染症を中心に～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢
  • 学会等名: 第33回日本小児科医会総会フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 宿主免疫の異常による様々な病態 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢
  • 学会等名: 第55回 日本内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] COVID-19患者のⅠ型インターフェロン中和抗体保有率を国内で初調査
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/71810
• [備考] 先天性免疫異常症の新たな遺伝子診断法により診断効率を向上
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/76176