肝胆がんのゲノム不安定性と免疫機構の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H03063
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 中川 英刀 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50361621)
• 研究分担者: 中村 透 北海道大学, 医学研究院, 助教 (70645796) ; 大野 敦司 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (80774645)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 肝臓がん / 胆道がん / 膵がん / ゲノム

研究実績の概要

これまで国際連携での肝がんの全ゲノム解析を進めており、中国人特有の変異シグニチャー（アリストロキア酸暴露関連）を同定し、論文発表をおこなった（Nature. 627:586-593, 2024) 。また、ICGC/PCAWGで報告してきた肝がん（Nature 2020）やNBNCで発生原因不明のHCCを含め、合計360例の肝がんの全ゲノム変異データを集計した。
B型肝炎、C型肝炎、アルコール性肝炎、およびNASHの凍結保存肝組織について、空間的RNA発現解析（Visium）を行い、HCV肝炎肝臓のデータより、HCVの配列を有する感染肝細胞を同定し、その周辺の非感染肝細胞とのRNA発現の比較検討をおこなった。
胆道がん（合計200例）および膵臓がん（90例）の切除標本より、exome およびRNAseq、そして小腸組織のRNAseqをおこない、放射線療法の分子および免疫レベルでの影響を解析した。
分担者の広島大学の肝がんについて、ゲノム変異、RNA発現プロファイルと免疫プロファイルとMRIの所見との関連解析を行い、肝がんの免疫環境や免疫療法の効果との関連について解析し、論文発表をおこなった（Cancers. 15:4234.2023）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまで国際連携での肝がんの全ゲノム解析を進めており、中国人特有の変異シグニチャー（アリストロキア酸暴露関連）を同定し、論文発表をおこなった（Nature. 627:586-593 ,2024) 。また、ICGC/PCAWGで報告してきた肝がん（Nature 2020）やNBNCで発生原因不明のHCCを含め、合計360例の肝がんの全ゲノム変異データを集計した。
胆道がん、膵癌のシークエンスデータの取得を終了した。胆道がんは200
例以上、膵癌は90例。

今後の研究の推進方策

肝臓および胆膵がん領域のFFPE保存標本から空間的RNA発現解析（Visium）を引き続き行う。胆道がんおよび膵臓がんexome およびRNAseqについては、機械学習法にて、ゲノム変異、ＲＮＡ発現データ、免疫データ、小腸細菌叢データ、そして臨床情報を組み合わせて、予後予測のためのアルゴリズムの構築を試みる。肝臓がんにCAGEデータよりregulatory elementsを網羅的に同定し、体細胞変異が集積しているregulatory elementsの探索を行う。また、360例の肝がんの全ゲノム変異データよりシグニチャー解析を行い、飲酒、喫煙、脂肪肝、および重複がんとの関連を探索する。

研究成果

• [国際共同研究] 北京大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 北京大学
• [雑誌論文] Deep whole genome analysis of 494 hepatocellular carcinomas. (2024)
  • 著者名/発表者名: Wang H, Chen L, Xue R, Lie M, Bai J, Bao J, Wang Y, Li Z, Wang W, Wang R, Zheng B, Yang A, Hu J, Lie K, Shen S, Wang Y, Zhu Y, Gu J, Gao D, Wng XW, Nakagawa H, Zang N, Wu L, Rozen SG, Bai F, and Wang H
  • 雑誌名: Nature 巻: 627 ページ: 586-593
  • DOI: 10.1038/s41586-024-07054-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of hepatobiliary phase of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI imaging with immune microenvironment and response to atezolizumab plus bevacizumab treatment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, Ono A, Nakahara H, Hayes N, Fujii Y, Zhang P, Yamauchi M, Uchikawa S, Kodama K, Teraoka Y, Fujimo H, Nakahara T, Murakami E, Serikawa M, Miki D, Kawaoka T, Okamoto W, Imamura M, Nakamura Y, Awai T, Ohdan H, Fujita M, Nakagawa H, Chayama K, Aikata H, and Oka S
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 ページ: 4234
  • DOI: 10.3390/cancers15174234
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hereditary cancer variants and homologous recombination deficiency in biliary tract cancers. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okawa Y, Iwasaki Y, Johnson TA, Ebata N, Inai C, Endo M, Maejima K, Sasagawa S, Fujita M, Matsuda K, Murakami Y, Nakamura T, Hirano S, Momozawa Y*, and Nakagawa H*.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 78 ページ: 333-342
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2022.09.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肝癌全ゲノムシークエンス解析(WGS)の臨床的有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 英刀
  • 学会等名: 第59回日本肝癌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 消化器がんにおける全ゲノムシークエンス解析（WGS）の臨床的有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 英刀
  • 学会等名: JDDW 日本消化器外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 胆道がんの全ゲノム解析とそのゲノム多様性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 英刀
  • 学会等名: 日本胆道学会
  • 招待講演
• [学会発表] Somatic Mutational Signatures and Their Associations with Asian Cancer Etiology and Phenotypes (2023)
  • 著者名/発表者名: Hidewaki Nakagawa
  • 学会等名: Human Genomics Asia 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Spatial transcriptomics and genomics of non-tumor disease tissues (2023)
  • 著者名/発表者名: Hidewaki Nakagawa
  • 学会等名: Spatial Biology Congress Asia (Singapore)
  • 国際学会 / 招待講演