肺の恒常性維持・生体防御・組織修復を標的とした難治性呼吸器疾患治療法の開発と応用

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H03076
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 鈴木 拓児 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (80344670)
• 研究分担者: 川崎 剛 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (20586383) ; 伊狩 潤 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (50734604) ; 久田 修 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60466571)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: マクロファージ / 肺胞蛋白症 / 呼吸器感染症 / 肺障害

研究実績の概要

マクロファージの機能は多彩であり、臓器恒常性バランスの維持、生体防御機能に加え、組織修復の機能が知られている。肺マクロファージ移植治療法は、肺へ直接細胞を投与する方法であり、遺伝性肺胞蛋白症に対する低侵襲で有効で安全な新規細胞治療法である。そこで難治性呼吸器疾患に対して「肺マクロファージ移植治療法」による肺の生体防御について肺胞蛋白症の肺あるいは正常な肺における難治性感染症モデルに対する有効性および病態メカニズムについて解析してきた。肺胞蛋白症モデルマウスに対するノカルジア感染の実験系において、種々の条件検討の結果、対照群である野生型マウスに比べて感染が悪化することが確認された。肺マクロファージ移植をおこなった群では、未施行群に比べて感染後の肺内細菌量が少ない結果を得ており、マクロファージの生体防御の役割を確認している。また、同治療法による肺の組織修復について肺傷害モデルおよび肺線維症モデルにおいて検討評価し、その病態メカニズムを解析している。ブレオマイシン肺線維症モデルにおける肺マクロファージ移植の実験系において、肺局所における移植マクロファージの存在が確認された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

実験系の準備にあたり肺胞蛋白症モデルマウスの利用準備に関して予定よりも遅くなった。ノカルジア感染の実験系において、種々の条件を検討した結果、野生型マウスの対照群に比較して、疾患モデルマウスではノカルジア感染が悪化することを確認した。肺マクロファージ移植をおこなった群で感染後の肺内細菌量が少ない結果を得ており、生体防御の役割を確認している。ブレオマイシン肺線維症モデルにおける肺マクロファージ移植の実験系においては、肺局所における移植マクロファージの観察に難渋したが、実験系の工夫により移植細胞の線維化微小環境における存在が確認された。

今後の研究の推進方策

肺マクロファージ移植治療法について、肺の生体防御への効果（難治性感染症の治療法の可能性）、肺の組織修復への貢献（肺傷害や線維症の治療法の探求）、恒常性バランスの維持機構における分子メカニズムの解明を進める。肺マクロファージ移植治療による生体防御機能についてはマウスへのノカルジア感染モデルを用いて研究を引き続き進める。ノカルジア（Nocardia asteroides）を経鼻投与で肺に感染させ、生存曲線および感染5日後の肺における菌の増殖（コロニー形成量の判定）、体重変化、肺病理組織、肺および気管支肺胞洗浄(BAL)細胞の比較解析を行う。肺線維症モデルについては、マウスにブレオマイシンを投与して生存曲線、体重変化、肺病理組織、肺ハイドロキシプロリン定量、BAL細胞分画およびBAL液の蛋白やサイトカイン、BAL細胞のRNA-seqについて比較解析を行う。

研究成果

• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hosp Med Cent(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Cincinnati Children's Hosp Med Cent
• [雑誌論文] Virological characteristics of the SARS-CoV-2 Omicron BA.2 spike (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwamura C, Hirahara K, Kiuchi M, Ikehara S, Azuma K, Shimada T, Kuriyama S, Ohki S, Yamamoto E, Inaba Y, Shiko Y, Aoki A, Kokubo K, Hirasawa R, Hishiya T, Tsuji K, Nagaoka T, Ishikawa S, Kojima A, Mito H, Hase R, Kasahara Y, Kuriyama N, Sakao S, Suzuki T, et all.
  • 雑誌名: Cell 巻: 185 ページ: 2103～2115.e19
  • DOI: 10.1016/j.cell.2022.04.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated Myl9 reflects the Myl9-containing microthrombi in SARS-CoV-2?induced lung exudative vasculitis and predicts COVID-19 severity (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamasoba D, Kimura I, Nasser H, Morioka Y, Nao N, Ito J, Uriu K, Tsuda M, Zahradnik J, Shirakawa K, Suzuki R, Kishimoto M, Kosugi Y, Kobiyama K, Hara T, Toyoda M, Tanaka YL, Butlertanaka EP, Sakao S, Suzuki T, et all.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 ページ: e2203437119
  • DOI: 10.1073/pnas.2203437119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A murine model of hereditary pulmonary alveolar proteinosis caused by homozygous <i>Csf2ra</i> gene disruption (2022)
  • 著者名/発表者名: Shima Kenjiro、Arumugam Paritha、Sallese Anthony、Horio Yuko、Ma Yan、Trapnell Cole、Wessendarp Matthew、Chalk Claudia、McCarthy Cormac、Carey Brenna C.、Trapnell Bruce C.、Suzuki Takuji
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology 巻: 322 ページ: L438～L448
  • DOI: 10.1152/ajplung.00175.2021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antibiotic-induced microbiome depletion improves LPS-induced acute lung injury via gut-lung axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Yaeko、Eguchi Akifumi、Wei Yan、Shinno-Hashimoto Hiroyo、Fujita Yuko、Ishima Tamaki、Chang Lijia、Mori Chisato、Suzuki Takuji、Hashimoto Kenji
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 307 ページ: 120885～120885
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Characteristics and Risk Factors of Lung Injury Induced by Nab-Paclitaxel (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Keiichiro、Abe Mitsuhiro、Shiko Yuki、Koshikawa Ken、Kawasaki Yohei、Iwasawa Shunichiro、Terada Jiro、Tsushima Kenji、Tatsumi Koichiro、Suzuki Takuji
  • 雑誌名: Drug Design, Development and Therapy 巻: Volume 16 ページ: 759～767
  • DOI: 10.2147/DDDT.S342283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptome Analysis of Peripheral Blood Mononuclear Cells in Pulmonary Sarcoidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Keiichiro、Sato Hironori、Kawasaki Takeshi、Ishii Daisuke、Imamoto Takuro、Abe Mitsuhiro、Hasegawa Yoshinori、Ohara Osamu、Tatsumi Koichiro、Suzuki Takuji
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 9 ページ: 822094
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.822094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tolerability of prone positioning in non‐intubated patients with hypoxaemia due to <scp>COVID</scp>‐19‐related pneumonia (2022)
  • 著者名/発表者名: Shikano Kohei、Sakao Seiichiro、Inaba Yosuke、Taniguchi Toshibumi、Saito Go、Naito Akira、Abe Mitsuhiro、Kasai Hajime、Yahaba Misuzu、Kawasaki Takeshi、Shigeta Ayako、Ikari Jun、Sugiura Toshihiko、Kawasaki Yohei、Igari Hidetoshi、Suzuki Takuji
  • 雑誌名: Respirology 巻: 27 ページ: 370～371
  • DOI: 10.1111/resp.14238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of action of fluvoxamine for COVID-19: a historical review (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Yaeko、Suzuki Takuji、Hashimoto Kenji
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 27 ページ: 1898～1907
  • DOI: 10.1038/s41380-021-01432-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Potential Functional Roles for CD26/Dipeptidyl Peptidase-4 in Mediating Responses of Human Lung Microvascular Endothelial Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Kawasaki T, Sato H, Hasegawa Y, Dudek SM, Ohara O, Tatsumi K, Suzuki T
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Differential Transcriptome of Peripheral Mononuclear Blood Cells in Pulmonary Sarcoidosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka K, Kawasaki T, Sato H, Ishii D, Imamoto T, Abe M, Hasegawa Y, Ohara O, Suzuki T, Tatsumi K
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Peripheral Regulatory T Cell Count as a Potential Prognostic Factor for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Imamoto I, Kawasaki T, Ishii D, Yoshioka K, Suzuki T, Tatsumi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] The role of macrophages in lung homeostasis and diseases. (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T.
  • 学会等名: JSICR/MMCB 2022 Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演