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2022 年度 実績報告書

白血病幹細胞特異的ミトコンドリア活性化機構の解明および新規治療モデルの確立

研究課題

研究課題/領域番号 22H03105
配分区分補助金
研究機関九州大学

研究代表者

菊繁 吉謙  九州大学, 大学病院, 講師 (40619706)

研究分担者 赤司 浩一  九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
キーワードTIM-3 / OXPHOS / ミトコンドリア
研究実績の概要

本研究課題は代表者が同定した白血病幹細胞特異的表面抗原TIM-3分子が制御する代謝特性について解明を行うことを目的とする。先行研究において、網羅的遺伝子発現解析の結果から、TIM-3シグナルの下流においてミトコンドリアの酸化的リン酸化(OXPHOS)制御が生じていることを見出した。さらにその一つの制御メカニズムとして先行研究におけるメタボロームデータ解析から白血病幹細胞において尿素サイクルの活性化が生じることでOXPHOSを制御する可能性を見出している。これは本来、肝臓および小腸上皮でのみ観察されるメカニズムであり、白血病幹細胞が異所性に尿素サイクルとTCAサイクルのカップリング機構を活性化していると考えられる。ヒト白血病幹細胞は細胞特性としてミトコンドリアにおけるOXPHOS活性にエネルギー産生を強く依存していることがこれまでに知られており、その治療応用への重要性も増している。そこで、本研究課題においては、TIM-3シグナルが制御する白血病幹細胞における代謝特性の解明を行い、治療モデルの確立に取り組むことで、現在応用されているTIM-3シグナル遮断によるヒト骨髄系腫瘍に対する治療戦略確立の上で基盤的研究となることを目指す。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

尿素サイクルの律速段階酵素であるCPS1を標的とした治療モデルの確立に主として取り組む。具体的にはCPS1阻害剤および、細胞株を用いたCPS1ノックダウン実験を行い、免疫不全マウスへの異種移植系を介してin vivoでの治療モデルの確立に取り組んだ。同時に研究計画書にあるように、OXPHOSを標的とする新規薬剤VenetoclaxとCPS1阻害の相乗効果についてもin vitro, in vivoの実験により詳細に検討を行った。その結果CPS1阻害による抗AML効果をin vitro, in vivoで確認することができた。
2. 15Nで標識したNH3を用いることでIsotope-tracing実験を行い、AML細胞が窒素負荷を効率的に処理するユニークな経路を同定した。これは、想定された尿素サイクルを一部利用しつつ、予想していなかったアミノ酸合成系へのバイパスも利用していることを見出すことができた。ヒトAML細胞が、腫瘍増殖において必要な高窒素レベルを有効利用しつつかつ、その毒性を軽減するためのユニークな分子機構が想定された。

今後の研究の推進方策

2023年度は以下の2点について研究を進める。

1. 尿素サイクルの律速段階酵素であるCPS1を標的とした治療モデルの確立に主として取り組む。具体的にはCPS1阻害剤および、細胞株を用いたCPS1ノックダウン実験を行い、免疫不全マウスへの異種移植系を介してin vivoでの治療モデルの確立を引き続き拡充する。これにより、異所性尿素サイクル活性化を標的とした治療戦略の構築を目指す。同時に研究計画書にあるように、OXPHOSを標的とする新規薬剤VenetoclaxとCPS1阻害の相乗効果についてもin vitro, in vivoの実験により詳細に検討を行う。

2.15Nで標識したNH3を用いたIsotope-tracing実験を2022年度に引き続いて行う。2022年度の研究結果から、ヒトAML細胞がNH3処理に尿素サイクルのみならず、アミノ酸合成系を同時に利用している所見を見出しており、その反応の触媒する酵素を同定しており、その酵素の阻害実験に取り組む。これらの研究の遂行により、AML細胞が依存する窒素処理システムの分子メカニズムの解明に取り組むと同時に、新規治療標的分子の同定に取り組む。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 4件)

  • [雑誌論文] TIM-3 signaling hijacks the canonical Wnt/β-catenin pathway to maintain cancer stemness in acute myeloid leukemia2023

    • 著者名/発表者名
      Sakoda Teppei、Kikushige Yoshikane、Miyamoto Toshihiro、Irifune Hidetoshi、Harada Takuya、Hatakeyama Kiwamu、Kunisaki Yuya、Kato Koji、Akashi Koichi
    • 雑誌名

      Blood Advances

      巻: 7 ページ: 2053~2065

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2022008405

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeting a mitochondrial E3 ubiquitin ligase complex to overcome AML cell-intrinsic Venetoclax resistance2023

    • 著者名/発表者名
      Nakao Fumihiko、Setoguchi Kiyoko、Semba Yuichiro、Yamauchi Takuji、Nogami Jumpei、Sasaki Kensuke、Imanaga Hiroshi、Terasaki Tatsuya、Miyazaki Manaka、Hirabayashi Shigeki、Miyawaki Kohta、Kikushige Yoshikane、Masuda Takeshi、Akashi Koichi、Maeda Takahiro
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41375-023-01879-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] <scp>RHAMM</scp> marks proliferative subpopulation of human colorectal cancer stem cells2023

    • 著者名/発表者名
      Nakano Michitaka、Taguchi Ryosuke、Kikushige Yoshikane、Isobe Taichi、Miyawaki Kohta、Mizuno Shinichi、Tsuruta Nobuhiro、Hanamura Fumiyasu、Yamaguchi Kyoko、Yamauchi Takuji、Ariyama Hiroshi、Kusaba Hitoshi、Nakamura Masafumi、Maeda Takahiro、Kuo Calvin J.、Baba Eishi、Akashi Koichi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1111/cas.15795

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prognostic value of pre-transplantation total metabolic tumor volume on 18fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography?computed tomography in relapsed and refractory aggressive lymphoma2022

    • 著者名/発表者名
      Sugio Takeshi、Baba Shingo、Mori Yasuo、Yoshimoto Goichi、Kamesaki Kenjiro、Takashima Shuichiro、Urata Shingo、Shima Takahiro、Miyawaki Kohta、Kikushige Yoshikane、Kunisaki Yuya、Numata Akihiko、Takenaka Katsuto、Iawasaki Hiromi、Miyamoto Toshihiro、Ishigami Kousei、Akashi Koichi、Kato Koji
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 116 ページ: 603~611

    • DOI

      10.1007/s12185-022-03394-w

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Risk factors for late cytomegalovirus infection after completing letermovir prophylaxis2022

    • 著者名/発表者名
      Mori Yasuo、Harada Takuya、Yoshimoto Goichi、Shima Takahiro、Numata Akihiko、Jinnouchi Fumiaki、Yamauchi Takuji、Kikushige Yoshikane、Kunisaki Yuya、Kato Koji、Takenaka Katsuto、Akashi Koichi、Miyamoto Toshihiro
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 116 ページ: 258~265

    • DOI

      10.1007/s12185-022-03348-2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A germinal center?associated microenvironmental signature reflects malignant phenotype and outcome of DLBCL2022

    • 著者名/発表者名
      Miyawaki Kohta、Kato Koji、Sugio Takeshi、Sasaki Kensuke、Miyoshi Hiroaki、Semba Yuichiro、Kikushige Yoshikane、Mori Yasuo、Kunisaki Yuya、Iwasaki Hiromi、Miyamoto Toshihiro、Kuo Frank C.、Aster Jon C.、Ohshima Koichi、Maeda Takahiro、Akashi Koichi
    • 雑誌名

      Blood Advances

      巻: 6 ページ: 2388~2402

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2021004618

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Human acute leukemia utilizes branched-chain amino acid catabolism to maintain stemness through regulating PRC2 function2022

    • 著者名/発表者名
      Kikushige Yoshikane、Miyamoto Toshihiro、Kochi Yu、Semba Yuichiro、Ohishi Maki、Irifune Hidetoshi、Hatakeyama Kiwamu、Kunisaki Yuya、Sugio Takeshi、Sakoda Teppei、Miyawaki Kohta、Kato Koji、Soga Tomoyoshi、Akashi Koichi
    • 雑誌名

      Blood Advances

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2022008242

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Macrophages are primed to transdifferentiate into fibroblasts in malignant ascites and pleural effusions2022

    • 著者名/発表者名
      Ito Mamoru、Nakano Michitaka、Ariyama Hiroshi、Yamaguchi Kyoko、Tanaka Risa、Semba Yuichiro、Sugio Takeshi、Miyawaki Kohta、Kikushige Yoshikane、Mizuno Shinichi、Isobe Taichi、Tanoue Kenro、Taguchi Ryosuke、Ueno Shohei、Kawano Takahito、Murata Masaharu、Baba Eishi、Akashi Koichi
    • 雑誌名

      Cancer Letters

      巻: 532 ページ: 215597~215597

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2022.215597

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TET2 Clonal Hematopoiesis Is Associated With Anthracycline-Induced Cardiotoxicity in Patients With Lymphoma2022

    • 著者名/発表者名
      Hatakeyama Kiwamu、Hieda Michinari、Semba Yuichiro、Moriyama Shohei、Wang Yuqing、Maeda Takahiro、Kato Koji、Miyamoto Toshihiro、Akashi Koichi、Kikushige Yoshikane
    • 雑誌名

      JACC: CardioOncology

      巻: 4 ページ: 141~143

    • DOI

      10.1016/j.jaccao.2022.01.098

    • 査読あり

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公開日: 2023-12-25  

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