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2023 年度 実績報告書

HTLV-1関連脊髄症(HAM)の自然免疫解析による病態解明と新規治療研究

研究課題

研究課題/領域番号 22H03121
配分区分補助金
研究機関鹿児島大学

研究代表者

久保田 龍二  鹿児島大学, 医歯学域ヒトレトロウイルス学系, 教授 (70336337)

研究分担者 田中 正和  鹿児島大学, 医歯学域ヒトレトロウイルス学系, 准教授 (20454613)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードHAM / HTLV-1 / 自然免疫 / NKT細胞 / gdT細胞 / TLR
研究実績の概要

HAMはヒトレトロウイルスであるHTLV-1によって発症する炎症性脊髄疾患であり、中枢神経にHTLV-1感染細胞と免疫細胞が浸潤し炎症により神経障害が起こり、歩行障害、排尿障害で患者は苦しんでいる。本研究では、①HAMの病態にNKT細胞やgdT細胞を含む自然免疫細胞が関与しているのか、②感染細胞内でのウイルスセンサーであるTLR8からHTLV-1が逃避しているのか、③TLR8増強で感染細胞のウイルス排除を増強できないか、を明らかにすることでHAMの病態解明と新規治療法開発につなげる。
2023年度は①については、HAMの末梢血リンパ球をIL-2添加にて長期培養するとCD56+CD3+細胞が増加し、NKT細胞およびgdT細胞が増加していた。現在、1週間の短期培養でCFSEを用いた増殖細胞を同定できる方法を用いて増殖細胞中の感染細胞、HTLV-1特異的CTLおよび自然免疫細胞の性状解析を行っている。②については、HTLV-1感染細胞株を用いてTLR8の発現をRT-PCRにて検討したところ、非感染細胞株と比べTLR8発現は増加していた。またHTLV-1 tax遺伝子を導入したJPX9細胞を用いてをtaxを発現させるとTLR8の発現は増加した。これは以前の我々の先行研究結果と一致しない結果であった。このため患者末梢血リンパ球よりの非感染細胞と感染細胞を比較したマイクロアレイ解析で検討すると、感染細胞ではTLR8の発現は増加していた。しかし、培養細胞の感染細胞と非培養の非感染細胞を比較すると、大幅にTLR8の発現が抑制されており、さらに培養後の感染細胞と培養前の感染細胞を比較すると、TLR8の発現は低下していた。培養の過程でTLR8の発現は低下することが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究のスタートとなった我々の先行研究の一つは、患者由来リンパ球の培養の前後でのHTLV-1感染細胞の遺伝子発現解析で、TLR遺伝子パスウェイが変動しており、かつ培養後の感染細胞でTLR8の発現が著しく低下していることであった。しかしHTLV-1感染細胞株の実験では非感染細胞と比べTLR8の発現は増加しており、またHTLV-1 taxを発現させるとむしろTLR8発現は増加していることがわかり、先行研究結果と一致しないものであった。そのため、この差異の原因を明らかにするための解析に時間を要したため。

今後の研究の推進方策

今後はHAM患者の末梢血リンパ球の長期培養で増加してくるNKT細胞やgdT細胞がHTLV-1感染細胞を認識するのかを、これらの細胞とHTLV-1感染細胞の分離とその後の混合培養にて検討していく。その後HAMの中枢神経組織を用いて自然免疫細胞の脊髄での動態を病理学的に検討する。
さらに、感染細胞内でのウイルスセンサーであるTLR8からHTLV-1が逃避しているのかを解析していく。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Geographic characteristics of HTLV-1 molecular subgroups and genetic substitutions in East Asia: Insights from complete genome sequencing of HTLV-1 strains isolated in Taiwan and Japan2024

    • 著者名/発表者名
      Nozuma Satoshi、Yoshimura Akiko、Pai Shun-Chung、Chen Hung-Jen、Matsuura Eiji、Tanaka Masakazu、Kodama Daisuke、Dozono Mika、Matsuzaki Toshio、Takashima Hiroshi、Yang Ya-Chien、Kubota Ryuji
    • 雑誌名

      PLOS Neglected Tropical Diseases

      巻: 18 ページ: e0011928

    • DOI

      10.1371/journal.pntd.0011928

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Identification and tracking of HTLV-1-infected T cell clones in virus-associated neurologic disease2023

    • 著者名/発表者名
      Nozuma Satoshi、Matsuura Eiji、Tanaka Masakazu、Kodama Daisuke、Matsuzaki Toshio、Yoshimura Akiko、Sakiyama Yusuke、Nakahata Shingo、Morishita Kazuhiro、Enose-Akahata Yoshimi、Jacoboson Steven、Kubota Ryuji、Takashima Hiroshi
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 8 ページ: 237~245

    • DOI

      10.1172/jci.insight.167422

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Anti-ganglionic acetylcholine receptor antibodies in functional neurological symptom disorder/conversion disorder2023

    • 著者名/発表者名
      Nagata Ryusei、Matsuura Eiji、Nozuma Satoshi、Dozono Mika、Noguchi Yutaka、Ando Masahiro、Hiramatsu Yu、Kodama Daisuke、Tanaka Masakazu、Kubota Ryuji、Yamakuchi Munekazu、Higuchi Yujiro、Sakiyama Yusuke、Arata Hitoshi、Higashi Keiko、Hashiguchi Teruto、Nakane Shunya、Takashima Hiroshi
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 14 ページ: 1137958

    • DOI

      10.3389/fneur.2023.1137958

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Iliopsoas Muscle Weakness as a Key Diagnostic Marker in HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP)2023

    • 著者名/発表者名
      Matsuura Eiji、Nozuma Satoshi、Dozono Mika、Kodama Daisuke、Tanaka Masakazu、Kubota Ryuji、Takashima Hiroshi
    • 雑誌名

      Pathogens

      巻: 12 ページ: 592~592

    • DOI

      10.3390/pathogens12040592

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Performance evaluation of Espline HTLV-I/II, a newly developed rapid immunochromatographic antibody test for different diagnostic situations2023

    • 著者名/発表者名
      Kuramitsu Madoka、Momagaose Haruka、Uchida Yuichiro、Ishitsuka Kenji、Kubota Ryuji、et. al.
    • 雑誌名

      Microbiology Spectrum

      巻: 11 ページ: e0207823

    • DOI

      10.1128/spectrum.02078-23

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraplegia with sporadic late-onset nemaline myopathy: a case report2023

    • 著者名/発表者名
      Matsuura Eiji、Nozuma Satoshi、Shigehisa Ayano、Dozono Mika、Nakamura Tomonori、Tanaka Masakazu、Kubota Ryuji、Hashiguchi Akihiro、Takashima Hiroshi
    • 雑誌名

      BMC Musculoskeletal Disorders

      巻: 24 ページ: 355

    • DOI

      10.1186/s12891-023-06461-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] HAMの病態と治療2023

    • 著者名/発表者名
      久保田龍二
    • 学会等名
      第96会日本生化学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Involvement of LacNAc in HTLV-1 cell-to-cell contact infection and the discovery of its inhibitors.2023

    • 著者名/発表者名
      兒玉大介、田中正和、松﨑敏男、野妻智嗣、松浦英治、高嶋博、出雲周二、久保田龍二
    • 学会等名
      第64回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] ネマリンミオパチー合併を認めたHAM/TSPの一例2023

    • 著者名/発表者名
      堂園美香、重久彩乃、吉田崇志、野妻智嗣、中村友紀、橋口昭大、松浦英治、久保田龍二、高嶋博
    • 学会等名
      第27会日本神経感染症学会学術大会
  • [学会発表] 日本と台湾におけるHTLV-1ウイルスゲノム配列比較による分子疫学解析2023

    • 著者名/発表者名
      野妻智嗣、堂園美香、吉田崇志、松浦英治、田中正和、兒玉大介、松崎敏男、吉村明子、Pai Shun-Chang、Chen Hung-Jen、Yang Ya-Chien、高嶋博、久保田龍二
    • 学会等名
      第9回日本HTLV-1学会学術集会
  • [学会発表] HAM末梢血における自然免疫細胞の検討2023

    • 著者名/発表者名
      堂園美香、久保田龍二、野妻智嗣、兒玉大介、田中正和、松浦英治、高嶋博
    • 学会等名
      第9回日本HTLV-1学会学術集会
  • [学会発表] HAMにおけるPARPを介した神経細胞死の検討2023

    • 著者名/発表者名
      田中正和、有島志保、野妻智嗣、松浦英治、高嶋博、三輪正直、久保田龍二
    • 学会等名
      第9回日本HTLV-1学会学術集会
  • [学会発表] HTLV-1感染者血清はヒト内在性レトロウイルスHERV-K10に交叉応答する2023

    • 著者名/発表者名
      兒玉大介、田中正和、松崎敏男、野妻智嗣、松浦英治、高嶋博、出雲周二、久保田龍二
    • 学会等名
      第9回日本HTLV-1学会
  • [学会発表] Illiopsoas muscle weakness as a key diagnositic marker in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP)2023

    • 著者名/発表者名
      Matsuura E, Nozuma S, Dozono M, Yoshida Y, Kodama D, Tanaka M, Kubota R, Takashima H
    • 学会等名
      World Congress of Neurology 2023
    • 国際学会

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公開日: 2024-12-25  

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