| 研究課題/領域番号 |
22H03129
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
山縣 和也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70324770)
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| 研究分担者 |
津山 友徳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (10845960)
吉澤 達也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (40313530)
佐藤 叔史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90622598)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | SIRT7 / サーチュイン / 褐色脂肪細胞 / IMP2 / 寿命 / FGF21 |
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| 研究実績の概要 |
サーチュイン（哺乳類ではSIRT1-SIRT7）はNAD依存性の脱アセチル化酵素であり、代謝やストレス応答、炎症、老化などの制御に関与している。申請者は、SIRT7が肝臓における脂質代謝（Cell Metabolism 2014）や骨代謝（Nat. Commun 2018）に関与していることを見出したが、他の臓器におけるSIRT7の働きについては不明であった。本研究では、褐色脂肪細胞におけるSIRT7の役割およびSIRT7が寿命に及ぼす影響について検討を行った。
脂肪細胞特異的および褐色脂肪細胞特異的SIRT7ノックアウト（KO）マウスを作製したところ、両マウスの体温はコントロールに比して上昇しており、エネルギー代謝の亢進が認められた。また両KOマウスでは、褐色脂肪組織（BAT）におけるUCP1の発現がタンパクレベルで増加していることが判明した。さらに分子機序について検討したところ、SIRT7はRNA結合タンパク質IMP2を脱アセチル化することで活性化し、UCP1の翻訳を抑制すること、SIRT7 KOマウスではIMP2の活性が抑制されているためUCP1の発現が上昇し、熱産生やエネルギー消費が亢進することが明らかになった（Nat. Commun 2022）。
SIRT7 KOマウスは心臓の線維化を伴い、寿命が短縮することが報告されているが、我々の検討では、心臓の異常は認められなかった。そこでSIRT7 KOマウスの寿命解析を行ったところ、メスSIRT7 Koマウスの寿命はコントロールと同じであったが、オスSIRT7 KOマウスでは既報とは逆に寿命の延長が認められた。FGF21は寿命延長作用をもつホルモンであるが、オスSIRT7 KOマウスではFGF21の血中濃度が上昇していた。オスSIRT7 KOマウスではFGF21の血中濃度が上昇するため、寿命が延長する可能性が示された（Cells 2022）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画通りにBATにおけるSIRT7の働きについて明らかにすることができた。その成果をNature Communications誌に発表することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、肝細胞特異的SIRT7 KOマウスの表現型解析を行っており、SIRT7が糖新生の制御に関与していると思われる結果が得られており。肝臓におけるSIRT7の働きについて検討を進める。
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