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2023 年度 実績報告書

膠芽腫微小環境の理解に基づくNKT細胞標的治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 22H03182
配分区分補助金
研究機関千葉大学

研究代表者

本橋 新一郎  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (60345022)

研究分担者 木村 元子  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (00345018)
小林 正芳  千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (10867857)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード免疫療法 / 膠芽腫 / NKT細胞 / iPS細胞
研究実績の概要

膠芽腫はヒトの悪性腫瘍の中でも最も予後不良な疾患である。そこで膠芽腫に対する新たな治療法開発研究として、ヒト膠芽腫を移植したマウスモデルを用いて、NKT細胞の養子免疫療法に関する抗腫瘍効果の検討を行った。
ヒトIL-7/IL-15遺伝子を導入した重症免疫不全マウスであるIL7/15 KI-NSGマウスに膠芽腫細胞株を用いた樹立した同所性マウスモデルに対して、ヒト末梢血由来NKT細胞の腫瘍局所投与として髄腔内投与による養子免疫療法を行った。その結果、NKT細胞が他の免疫細胞へのアジュバント効果を発揮できる環境をマウス内に再構築した場合にのみ、末梢血由来NKT細胞の髄腔内投与による腫瘍増大抑制や全生存期間の延長といった抗腫瘍効果を認めた。NKT細胞投与後に脳組織を摘出し、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を抽出して単細胞RNA-sequence解析を実施し、NKT細胞の示すアジュバント効果発揮の機序解明を行っている。
さらに、iPS細胞由来NKT細胞(iPS-NKT細胞)を用いた養子免疫療法の有効性について、同じ膠芽腫細胞株による同所性モデルを用いて検討を行った。その結果、iPS-NKT細胞の腫瘍内投与によっても、腫瘍増大の抑制や全生存期間の延長といった明らかな抗腫瘍効果を認めることを確認した。さらにiPS-NKT細胞の投与自体の安全性を確認するために、神経系に対する影響についても確認を行った。末梢血由来NKT細胞とiPS-NKT細胞による抗腫瘍効果発揮メカニズムの差異について詳細な検討を行っている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

NKT細胞の投与方法について新たに髄腔内投与法を確立し、その抗腫瘍効果の作用機序について、腫瘍浸潤リンパ球を用いた単細胞RNA-sequence解析を行った。さらに膠芽腫に対するiPS-NKT細胞の抗腫瘍効果についても確認した。

今後の研究の推進方策

IL-7/IL-15 KI NSGマウスに樹立した膠芽腫細胞株を用いた同所性モデルを用いて、NKT細胞およびiPS-NKT細胞の局所投与の有効性の検討及び作用機序の解明を継続する。膠芽腫同所性モデルから採取したTILを用いて行った単細胞RNA-sequence解析の結果から、抗腫瘍効果を増強する分子を同定し、iPS細胞への遺伝子導入を行って抗腫瘍効果の増強効果を確認する。さらにNKT細胞を用いた養子免疫療法に併用する候補薬剤を同定し、NKT細胞を用いた新たな併用療法の有効性について検討する。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Progress in Natural Killer T Cell-Based Immunotherapy for Cancer: Use of Allogeneic and Gene-Edited Cells2024

    • 著者名/発表者名
      Aoki Takahiro、Motohashi Shinichiro
    • 雑誌名

      Critical Reviews in Oncogenesis

      巻: 29 ページ: 1~9

    • DOI

      10.1615/CritRevOncog.2023049526

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-Vα24Jα18 TCR Antibody Tunes iNKT Cell Responses to Target and Kill CD1d-negative Tumors in an FcγRII (CD32)-dependent Manner2024

    • 著者名/発表者名
      Takami Mariko、Aoki Takahiro、Nishimura Katsuhiro、Tanaka Hidekazu、Onodera Atsushi、Motohashi Shinichiro
    • 雑誌名

      Cancer Research Communications

      巻: 4 ページ: 446~459

    • DOI

      10.1158/2767-9764.CRC-23-0203

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Regeneration of invariant natural killer T (iNKT) cells: application of iPSC technology for iNKT cell-targeted tumor immunotherapy2023

    • 著者名/発表者名
      Aoki Takahiro、Motohashi Shinichiro、Koseki Haruhiko
    • 雑誌名

      Inflammation and Regeneration

      巻: 43 ページ: 27

    • DOI

      10.1186/s41232-023-00275-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CD69 Imposes Tumor-Specific CD8+ T-cell Fate in Tumor-Draining Lymph Nodes2023

    • 著者名/発表者名
      Koyama-Nasu Ryo、Kimura Motoko Y.、Kiuchi Masahiro、Aoki Ami、Wang Yangsong、Mita Yukiyoshi、Hasegawa Ichita、Endo Yukihiro、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Motohashi Shinichiro、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Cancer Immunology Research

      巻: 11 ページ: 1085~1099

    • DOI

      10.1158/2326-6066.CIR-22-0406

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-CD20 Antibody and Calcineurin Inhibitor Combination Therapy Effectively Suppresses Antibody-Mediated Rejection in Murine Orthotopic Lung Transplantation2023

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Hiroki、Suzuki Hidemi、Yamanaka Takahiro、Kaiho Taisuke、Hata Atsushi、Inage Terunaga、Ito Takamasa、Kamata Toshiko、Tanaka Kazuhisa、Sakairi Yuichi、Motohashi Shinichiro、Yoshino Ichiro
    • 雑誌名

      Life

      巻: 13 ページ: 2042~2042

    • DOI

      10.3390/life13102042

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] iPS cell-derived NKT cells retain the adjuvant activity of inducing memory phenotype T cells2024

    • 著者名/発表者名
      Aoki, T., Motohashi, S., Koseki, H.
    • 学会等名
      第52回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] CD69 regulates tumor-specific CD8 T cell differentiation in tumor-draining lymph nodes2024

    • 著者名/発表者名
      Nasu, R., Wang, Y., Endo, Y., Hasegawa, I., Mita, Y., Motohashi, S., Nakayama, T., Kimura, MY.
    • 学会等名
      第52回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] HER2/CD3 bispecific antibody enhances antitumor immunity of NKT cells in lung cancer2024

    • 著者名/発表者名
      Takami, M., Motohashi, S.
    • 学会等名
      第52回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] Clinical application of iPS cell-derived NKT cells to cancer immunotherapy2024

    • 著者名/発表者名
      Motohashi, S. Aoki, T., Takami, M.
    • 学会等名
      CD1-MR1 2024
    • 招待講演
  • [学会発表] HER2/CD3 bispecific antibody induces antitumor immunity of NKT cells in lung cancer2024

    • 著者名/発表者名
      Takami, M., Motohashi, S.
    • 学会等名
      CD1-MR1 2024
  • [学会発表] Current status and future perspective of cancer immunotherapy using allogeneic iPS cell-derived NKT cells2023

    • 著者名/発表者名
      本橋新一郎
    • 学会等名
      第110回日本泌尿器科学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] iPS cell-derived NKT cells show indirect anti-tumor effect with inducing tumor-reactive T cells with memory phenotype2023

    • 著者名/発表者名
      Aoki, T., Okoshi, M., Kobayashi, M., Yamaguchi, M., Okura, H., Yakushiji, N., Kawamura, M., Fujii, S., Motohashi, S., Koseki, H.
    • 学会等名
      第27回日本がん免疫学会総会
  • [学会発表] Anti-Va24Ja18 TCR antibody enhances NKT cell responses to target and kill CD1d (-) tumors in a CD32 dependent manner2023

    • 著者名/発表者名
      Takami, M., Motohashi, S.
    • 学会等名
      第27回日本がん免疫学会総会
  • [学会発表] 自然免疫系リンパ球を用いた遺伝子改変養子免疫療法の現状と課題2023

    • 著者名/発表者名
      本橋新一郎
    • 学会等名
      第64回日本肺癌学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 他家NKT細胞を用いたがん免疫療法へのアプローチ2023

    • 著者名/発表者名
      本橋新一郎
    • 学会等名
      第36回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
    • 招待講演

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公開日: 2024-12-25  

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