尿路性器癌における全身循環細菌叢及び細菌関連代謝が構築する癌局所免疫状態の解明

2024 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23K24472
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 河嶋 厚成 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50746568)
• 研究分担者: 木村 友則 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい准教授 (00631300) ; 元岡 大祐 大阪大学, 微生物病研究所, 講師 (10636830) ; 西塔 拓郎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授(常勤) (20646468) ; 野々村 祝夫 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30263263) ; 和田 尚 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任教授(常勤) (70243459) ; 神宮司 健太郎 大阪大学, 大学院薬学研究科, 特任講師(常勤) (80707571)
• 研究期間 (年度): 2024-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 血液内細菌叢 / エクソソーム / 細胞外小胞 / 尿路上皮癌 / 腎細胞癌 / Bacteroidia / Firmicutes

研究実績の概要

本研究期間において、免疫療法のバイオマーカーおよび血液診断法に関する研究を進展させた。尿路上皮癌患者に対し、免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブ治療の効果予測因子として、血中細菌叢由来の細胞外小胞（EV）内DNAに注目した。特にFirmicutes由来DNAの割合を評価し、これが腫瘍組織内の免疫状態や治療応答と相関することを示した。一方、腎細胞癌に対しても血中細菌DNAを含むEVを対象に16S rRNAメタゲノム解析を実施し、Bacteroidia、TM7-1、Sphingomonadalesに基づく新規診断マーカー（BTS index）および免疫療法（ニボルマブ）の効果予測指標を同定した。これにより患者毎の微生物マーカーを介した治療効果予測の可能性が示された。 さらに、Cutibacterium acnes由来EVが腎細胞癌の腫瘍増殖促進に寄与することをマウスモデルで実証し、がん局所における微生物の影響を示した。また、ショットガンメタゲノム解析を用いて血中細菌叢を定量的・定性的に高度評価し、予測精度の向上に努めている。加えて、血中細菌特異的代謝産物であるD-アスパラギン酸（D-Asn）に着目し、推算糸球体濾過量（eGFR）補正を組み合わせることで、尿路上皮癌の新たな高感度・高特異度な血液診断法を確立した。 以上の成果により、腫瘍微小環境と血中マイクロバイオームの関連性やがん進展への寄与が明らかとなり、非侵襲的ながん診断・治療効果予測法の開発に大きく前進した。本研究では患者血液検体を用いて解析を行い、得られたバイオマーカーは臨床検査への応用が期待される。さらに、得られた知見を基に多施設共同による大規模検証研究を進めている。これらの成果は、今後のがん免疫療法および診断法開発に重要な示唆を与えるものと考えられる。今後の研究展開を図り、臨床応用を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Cutibacterium acnes derived extracellular vesicles promote tumor growth in renal cell carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Jingushi Kentaro、Kawashima Atsunari、Tanikawa Sayaka、Saito Takuro、Yamamoto Akinaru、Uemura Toshihiro、Sassi Nesrine、Ishizuya Yu、Yamamoto Yoshiyuki、Kato Taigo、Hatano Koji、Hase Hiroaki、Nonomura Norio、Tsujikawa Kazutake
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 ページ: 2578～2587
  • DOI: 10.1111/cas.16202
• [雑誌論文] Serum D-asparagine concentration adjusted for eGFR could serve as a novel screening tool for urothelial carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Akinaru,Kawashima Atsunari,Sakai Shinsuke,Mita Masashi,Sassi Nesrine,Inoguchi Shunsuke,Horibe Yuki,Yoshimura Akihiro,Tani Masaru,Yutong Liu,Okuda Yohei,Oka Toshiki,Uemura Toshihiro,Yamamichi Gaku,Ishizuya Yu,Hayashi Takuji,Yamamoto Yoshiyuki, Imamura Ryoichi,Kimura Tomonori,Nonomura Norio etc.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 733 ページ: 150701～150701
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2024.150701
• [雑誌論文] Bacterial information in serum extracellular vesicles reflects the inflammation of adherent perinephric fat (2024)
  • 著者名/発表者名: Uemura Toshihiro,Kawashima Atsunari,Jingushi Kentaro,Motooka Daisuke,Saito Takuro,Sassi Nesrine,Horibe Yuki,Yamamoto Akinaru,Liu Yutong,Tani Masaru,Yoshimura Akihiro,Oka Toshiki,Okuda Yohei,Yamamichi Gaku,Ishizuya Yu,Yamamoto Yoshiyuki,Kato Taigo,Hatano Koji,Tsujikawa Kazutake,Wada Hisashi,Nonomura Norio
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 116 ページ: 338～349
  • DOI: 10.1111/cas.16410
• [学会発表] Development of a novel blood marker panel including D-asparagine for urothelial carcinoma diagnosis (2024)
  • 著者名/発表者名: Atunari Kawashima et al.
  • 学会等名: 国際Dアミノ酸学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 尿路性器癌患者の血液由来細胞外小胞を用いた血液細菌叢評価の臨床的重要性 (2024)
  • 著者名/発表者名: 河嶋厚成ら
  • 学会等名: 第９７回日本細菌学会
  • 招待講演
• [学会発表] 尿路上皮癌に対する免疫療法の個別化 (2024)
  • 著者名/発表者名: 河嶋厚成ら
  • 学会等名: 第10回 日本泌尿器腫瘍学会
  • 招待講演