空間的オミクス技術による非淡明細胞型腎細胞癌の腫瘍エコシステムの包括的解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H03215
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 馬場 理也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
• 研究分担者: 長嶋 洋治 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (10217995) ; 神波 大己 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (20402836) ; 宮脇 恒太 九州大学, 医学研究院, 助教 (50774709) ; 中村 英二郎 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (90293878) ; 田中 靖人 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90336694)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 非淡明細胞型腎細胞癌 / 空間的オミクス解析

研究実績の概要

腎細胞癌のおよそ2割を占める非淡明細胞型腎細胞癌(nccRCC)は、その進行例に対して確立した治療法は存在せず、発がん分子機構に基づいた新規治療法の開発が急務である。ゲノム解析やオミクス解析データの蓄積から、nccRCCにおける遺伝子変異やゲノム再構成が明らかにされてきた。一方で腫瘍組織はがん細胞だけではなく、線維芽細胞や間質、血管内皮細胞、腫瘍関連マクロファージやリンパ球をはじめとする免疫担当細胞等と共に極めて複雑な相互作用からなる腫瘍生態系（エコシステム）を形成しており、がん細胞単独のゲノム解析で発がんやがんの進展を理解するという従来の研究手法には限界がある。本研究では、組織内の位置情報を保持したオミクス解析（空間的オミクス解析）を行う事で、nccRCC腫瘍組織の複雑な細胞間相互作用ネットワークを紐解く。
この目的のためにnccRCCのマウス発がんモデル、ヒトnccRCC臨床検体に対して空間的オミクス解析を行い、腫瘍組織エコシステムを包括的に解析する。
これまでに、空間的トランスクリプトーム解析に十分な量の各種細胞がヒトnccRCC検体中に存在するかを、腫瘍細胞、血管内皮細胞、免疫担当細胞のマーカーに対する免疫染色で評価した。その結果、対象nccRCC検体においては腫瘍細胞に次いで血管内皮細胞が多く、免疫担当細胞の浸潤は少ないことが明らかとなった。そこで、血管内皮細胞と非血管内皮細胞に分けて空間的トランスクリプトーム解析を実施した。現在、次世代シーケンスデータの解析を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

空間的トランスクリプトーム解析を実施するにあたり、各種予備実験とともに腫瘍組織構成細胞の免疫染色をヒトnccRCC検体に対して実施した。その結果、対象nccRCC検体においては腫瘍細胞に次いで血管内皮細胞が多く、免疫担当細胞の浸潤は少ないことが明らかとなった。そこでまず、血管内皮細胞と非血管内皮細胞に分けて空間的トランスクリプトーム解析を実施した。

今後の研究の推進方策

ヒトnccRCC検体空間的トランスクリプトームのデータ解析を進める。特に血管内皮細胞と腫瘍細胞との相互作用に着目し、腫瘍内の位置や組織像などの空間情報を加味して解析を行う。また、nccRCCのマウス発がんモデルの解析を進め、nccRCCの発がん過程による腫瘍エコシステムの変遷の理解を深める。

研究成果

• [国際共同研究] National Institutes of Health(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: National Institutes of Health
• [雑誌論文] MiT/TFE Family Renal Cell Carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tang J, Baba M.
  • 雑誌名: Genes 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.3390/genes14010151.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TFE3-immunopositive papillary renal cell carcinoma: A clinicopathological, immunohistochemical, and genetic study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu D, Kohashi K, Kiyozawa D, Kinoshita F, Ieiri K, Baba M, Eto M, Oda Y.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract. 巻: 242 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.prp.2023.154313.
• [雑誌論文] Single-cell transcriptomes underscore genetically distinct tumor characteristics and microenvironment for hereditary kidney cancers. (2022)
  • 著者名/発表者名: Jikuya R, Murakami K, Nishiyama A, Kato I, Furuya M, Nakabayashi J, Ramilowski JA, Hamanoue H, Maejima K, Fujita M, Hatano K, Baba M, Suda T, Kodama T, Fujii S, Makiyama K, Yao M, Shuch BM, Schmidt LS, Linehan WM, Nakagawa H, Tamura T, Hasumi H.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104463.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting chemoresistance in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma using a novel polyamide-chlorambucil conjugate. (2022)
  • 著者名/発表者名: Funasaki S, Mehanna S, Ma W, Nishizawa H, Kamikubo Y, Sugiyama H, Ikeda S, Motoshima T, Hasumi H, Linehan WM, Schmidt LS, Ricketts C, Suda T, Oike Y, Kamba T, Baba M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 113 ページ: 2352-2367
  • DOI: 10.1111/cas.15364.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Seventh BHD international symposium: recent scientific and clinical advancement. (2022)
  • 著者名/発表者名: Woodford MR, Andreou A, Baba M, van de Beek I, Di Malta C, Glykofridis I, Grimes H, Henske EP, Iliopoulos O, Kurihara M, Lazor R, Linehan WM, Matsumoto K, Marciniak SJ, Namba Y, Pause A, Rajan N, Ray A, Schmidt LS, Shi W, Steinlein OK, Thierauf J, Zoncu R, Webb A, Mollapour M.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 13 ページ: 173-181
  • DOI: 10.18632/oncotarget.28176.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CRISPR/Cas9ゲノムワイドスクリーニングを用いた転座型腎細胞癌の発がん機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西澤秀和, 舟崎慎太郎, 元島崇信, 矢津田旬二, 馬場理也, 神波大己
  • 学会等名: 第32回泌尿器科分子・細胞研究会
• [学会発表] CRISPR/Cas9 genome wide screening mediated clarification of carcinogenesis by a fusion TFE3 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西澤秀和, 舟崎慎太郎, 元島崇信, 矢津田旬二, 馬場理也, 神波大己
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Hypoxia response pathway controls tumor development in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Funasaki, Wenjuan Ma, Takanobu Motoshima, Yorifumi Sato, Yuichi Oike, Hisashi Hasumi, Toshio Suda, Tomomi Kamba, Masaya Baba
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会