眼合併症型SJS/TEN発症における微生物関与の検証と病態解明ならびに発症予測

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H03244
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 外園 千恵 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30216585)
• 研究分担者: 上田 真由美 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (60398386) ; 木下 茂 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30116024)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: SJS/TEN / TLR3 / ポリジェニック解析

研究実績の概要

Stevens-Johnson症候群（SJS）及びその重症型である中毒性表皮壊死症（TEN）は、突然の高熱と発疹で発症、全身の皮膚および粘膜に発疹、びらんを生じて30％は死に至る重篤な疾患である。発症時に約70％で眼障害を合併し、たとえ救命しても高度の視力障害とドライアイが生涯に及ぶ後遺症となる。
本研究では、SJS/TENによる失明の回避と予後向上を目的に、眼表面の炎症の病態解析、新規手法によるゲノムデータ解析を行い、自然免疫応答異常と病態の関連を明らかにする。本年度は、自然免疫に着目した眼表面の炎症病態の解析をおこなった。眼合併症型SJS/TENの疾患関連遺伝子であるTLR3シグナルは、眼表面炎症を誘導する。このTLR3に着目して、眼表面上皮細胞と樹状細胞の相互作用の解析をおこなった。具体的には、TLR3KOマウスの初代培養角膜上皮細胞を用いて、PolyI:C刺激に対する遺伝子発現を網羅的遺伝子解析を行ったところ、樹状細胞の誘導に関連する多数のサイトカイン/ケモカイン産生がdown-regulateされていた。このことは、眼表面上皮細胞が、TLR３を介して樹状細胞を含めた免疫担当細胞の制御に大きく貢献していることを示しているまた、本年度は、ゲノムデータの新規解析法による疾患発症リスクの解析を行った。近年、GWASで検出した膨大な数の遺伝子多型の情報を組み合わせることで、一つのリスク遺伝子多型よりも、より正確に発症しやすい人を検出できる新しい評価法（ポリジェニックリスクスコア）が開発された。本項目においては、これまでの全ゲノム関連解析で得た膨大な情報を研究協力者と共有してポリジェニックリスクスコア解析をおこなった。その結果、ポリジェニックリスクスコア解析においてCaseとcontrolのPRSの分布ははっきり分かれていた。Best parameter前後の数値においても、caseとcontrolのPRSの分布はは っきり分かれた。眼合併型SJS/TEN発症予測に役立つ可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度に計画していた解析は終了している

今後の研究の推進方策

今年度は、自然免疫に着目した眼表面の炎症病態ならびに角化病態の解析を行うとともに、遺伝子情報を用いた解析を継続する

研究成果

• [雑誌論文] Susceptibility Genes and HLA for Cold Medicine-Related SJS/TEN with SOC (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueta Mayumi
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 13 ページ: 912478
  • DOI: 10.3389/fgene.2022.912478
• [雑誌論文] Challenges in the management of bilateral eyelid closure in Stevens-Johnson Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Aziza Y, Harada K, Ueta M, Fukuoka H, Kinoshita S, Sotozono C
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol Case Rep 巻: 26 ページ: 101473
  • DOI: 10.1016/j.ajoc.2022.101473.
• [雑誌論文] Risk factors for sepsis and effects of pretreatment with systemic steroid therapy for underlying condition in SJS/TEN patients: Results of a nationwide cross-sectional survey in 489 Japanese patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Sunaga Y, Hama N, Ochiai H, Kokaze A, Lee ES, Watanabe H, Kurosawa M, Azukizawa H, Asada H, Watanabe Y, Yamaguchi Y, Aihara M, Mizukawa Y, Ohyama M, Abe R, Hashizume H, Nakajima S, Nomura T, Kabashima K, Tohyama M, Takahashi H, Mieno H, Ueta M, Sotozono C, Niihara H, Morita E, Sueki H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 107(2) ページ: 75-81
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2022.07.004.
• [雑誌論文] Multi-state model for predicting ocular progression in acute Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita F, Yokota I, Mieno H, Ueta M, Bush J, Kinoshita S, Sueki H, Asada H, Morita E, Fukushima M, Sotozono C, Teramukai S; Japanese Research Committee on Severe Cutaneous Adverse Reaction.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16(12) ページ: e0260730
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0260730.
• [学会発表] Sub-acute and chronic management of ocular sequele in Stevens-Johnson Syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C
  • 学会等名: Scientific meeting schedule comprehensive management in ocular surface problem
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dramatic Decrease of Ocular Sequelae in SJS/TEN Cases due to Early Treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Mieno H, Ueta M, Nakata M, Teramukai S, Kinoshita S, Sotozono C
  • 学会等名: American Academy of Ophthalmology 2022 (AAO)
  • 国際学会
• [学会発表] Limbal-Rigid Contact Lens Wear for the Treatment of Ocular Surface Disorders: A Review. (2022)
  • 著者名/発表者名: Aziza Y, Itoi M, Ueta M, Inatomi T, Kinoshita S, Sotozono C.
  • 学会等名: American Academy of Ophthalmology 2022 (AAO)
  • 国際学会
• [学会発表] Subspecialty Day: Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C
  • 学会等名: American Academy of Ophthalmology 2022 (AAO)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Current Benchmarks in the Use of COMET for Severe Ocular Surface Disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C
  • 学会等名: World Cornea Congress Ⅷ
  • 国際学会 / 招待講演