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2022 年度 実績報告書

マクロファージのヒエラルキー決定によるMRONJ病因解明と新規治療法開発基盤構築

研究課題

研究課題/領域番号 22H03283
配分区分補助金
研究機関長崎大学

研究代表者

黒嶋 伸一郎  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (40443915)

研究分担者 松本 拡高  長崎大学, 情報データ科学部, 准教授 (90782045)
大塚 正人  東海大学, 医学部, 教授 (90372945)
井上 剛  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (30821665)
住田 吉慶  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 教授 (50456654)
大庭 伸介  大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (20466733)
佐々木 宗輝  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (10706336)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
キーワード薬剤関連顎骨壊死 / マクロファージ / 1細胞解析 / 極性変化 / BRONJ / DRONJ / 細胞療法 / 病態形成機構
研究実績の概要

薬剤関連顎骨壊死(MRONJ)は希少性かつ難治性の硬軟組織疾患だが,実に様々な薬剤がMRONJを惹起することが報告されている.臨床現場では以前にも増して混乱が生じているが,確定的な治療法開発には,MRONJの起因薬剤に左右されない標的細胞の探索・同定と,MRONJに対する病態形成機構の解明が必要不可欠である.研究代表者はMRONJモデルマウスとMRONJレスキューマウス/ラットを複数開発し,MRONJにはマクロファージ(MΦ)が関与する可能性を見出してきた.しかしMΦには多くのサブタイプが存在し,各々が異なる分化経路を辿る全く異なる細胞であるということも近年解明されつつある.本研究課題は,開発したモデルマウスに1細胞解析,ゲノム編集およびRNA干渉技術を応用してMΦのヒエラルキー決定と分子・遺伝子機構探索からMRONJの病態形成機構を解明し,マウスとヒトMRONJの共通情報抽出から新規治療法開発の基盤となるデータベースの構築を目的とした.
当該年度では,MRONJステージ0様病変モデルマウスを2つ作製することに成功し,論文化した(Kozutsumi R et al. Calcif Tissue Int. 2022,Kanako H et al. J Clin Med. 2023).また,MRONJモデルマウスにM2マクロファージを移植して治癒寛解が起こることを明らかにして,現在論文投稿中である.一方,1細胞解析については,抜歯部周囲からマクロファージだけを抽出することが困難であることが予備実験から明らかとなっため,現在抜歯部周囲組織に存在する全細胞を採取する予備実験を展開し,ついに生存率が90%以上で,10000細胞以上の生細胞を採取することに成功した.さらに研究分担者の大塚が現在,標的マクロファージを欠損させることが可能な遺伝子改変マウスを作製している.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2種類の新規MRONJモデルマウスの開発に加え,MRONJモデルマウスに対するマクロファージ移植療法も成功したモデルマウスも作製でき,さらには,MRONJ様病変から1細胞解析に必要不可欠な高い生存率を有する細胞群の採取を行うことができたため,(2)おおむね順調に進展している,とした.

今後の研究の推進方策

研究代表者が開発してきたBP製剤,Dmab,VmabによるMRONJ様病変モデルマウス,細胞療法や薬剤休止によるレスキューモデルマウス,ならびに薬剤を投与しない抜歯後正常治癒マウスの8種類を用い,MRONJ部位から細胞生存率が90%で全細胞を採取する.採取した細胞群はフローサイトメーターにより,マクロファージの割合と生存率を調査する.時間軸には抜歯直後,抜歯後2週と4週(MRONJ診断時期)を設定する.MΦのscRNA-seq)とクラスタリング・アノテーション解析,発現変動解析と細胞存在数変動解析,トラジェクトリー(細胞系譜推定)解析,RNAベロシティ解析,リガンド・レセプター解析などのバイオインフォマティクス解析)からデータを取得し,投与薬剤や治療法に左右されないMΦを候補として複数選択する.その後,開発済みモデルマウスにおける候補MΦの組織内分布解析と,培養樹立した候補MΦをBRONJモデルへ移植してその効果(悪化か治癒)を検討し,MRONJの病態形成と組織治癒に重要なMΦを決定する.一方,1細胞解析の遂行とともに,各モデルマウスに対するMRONJ様病変部位の,3次元的構造解析,組織病理学的解析,免疫病理学的解析,タンパク質解析,ならびに生化学的解析なども詳細かつ網羅的に行う.特にマクロファージのサブタイプが多く存在し,それぞれに対する特異抗体も豊富に存在していることから,マクロファージに対する詳細な検討を行う.

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 4件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Zoledronate/Anti-VEGF Neutralizing Antibody Combination Administration Increases Osteal Macrophages in a Murine Model of MRONJ Stage 0-like Lesions2023

    • 著者名/発表者名
      Haruka Kaneko, Shinichiro Kuroshima, Ryohei Kozutsumi, Farah A. Al-Omari, Hiroki Hayano, Kazunori Nakajima, Takashi Sawase.
    • 雑誌名

      J. Clin. Med.

      巻: 12 ページ: 1914

    • DOI

      10.3390/jcm12051914

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Zoledronic acid deteriorates soft and hard healing of murine tooth extraction sockets in a dose-dependent manner.2022

    • 著者名/発表者名
      Ryohei Kozutsumi, Shinichiro Kuroshima, Haruka Kaneko, Muneteru Sasaki, Akira Ishisaki, Takashi Sawase.
    • 雑誌名

      Calcif. Tissue Int.

      巻: 110 ページ: 104-116

    • DOI

      10.1007/s00223-021-00890-9.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Zoledronate/Anti-VEGF Neutralizing Antibody Combination Administration Increases Osteal Macrophages in a Murine Medication-related osteonecrosis of the jaw: A literature review and update.Model of MRONJ Stage 0-like Lesions2022

    • 著者名/発表者名
      Shinichiro Kuroshima, Farah A. Al-Omari, Muneteru Sasaki, Takashi Sawase.
    • 雑誌名

      Genesis

      巻: 60 ページ: 223500

    • DOI

      10.1002/dvg.23500

    • 査読あり
  • [学会発表] MRONJの基本知識アップデートとインプラント治療との関わり合い2023

    • 著者名/発表者名
      黒嶋伸一郎
    • 学会等名
      公益社団法人日本口腔インプラント学会 第46回口腔インプラント専門医臨床技術向上講習会
  • [学会発表] 強制的な血管新生抑制が抜歯窩硬軟組織治癒に与える影響の検索2022

    • 著者名/発表者名
      黒嶋伸一郎,小堤涼平,佐々木宗輝,村田比呂司
    • 学会等名
      日本老年歯科医学会第33回学術大会
  • [学会発表] マクロファージの強制的枯渇がBRONJ様病変の硬軟組織に与える影響の検索2022

    • 著者名/発表者名
      小堤涼平,佐々木宗輝,黒嶋伸一郎
    • 学会等名
      日本老年歯科医学会第33回学術大会
  • [学会発表] 薬剤関連顎骨壊死の病態・治癒機構解明と現在の臨床的対応を基礎・臨床的観点から紐解く.薬剤関連顎骨壊死の病態解析と治療法開発のための基礎的研究2022

    • 著者名/発表者名
      黒嶋伸一郎
    • 学会等名
      第42回日本骨形態計測学会
    • 招待講演
  • [学会発表] マクロファージの時間的制御がマウス抜歯窩硬軟組織治癒に与える影響の検索2022

    • 著者名/発表者名
      小堤涼平,黒嶋伸一郎,金子 遥,佐々木宗輝,澤瀬 隆
    • 学会等名
      第42回日本骨形態計測学会
  • [学会発表] 血管新生阻害薬/ビスホスホネート製剤併用投与はマウス抜歯窩治癒を遅延させる2022

    • 著者名/発表者名
      金子 遥,黒嶋伸一郎,小堤涼平,澤瀬 隆
    • 学会等名
      第42回日本骨形態計測学会
  • [学会発表] 骨恒常性と炎症性骨破壊の機構.薬剤関連顎骨壊死の臨床的現状と基礎研究から明らかになってきたこと2022

    • 著者名/発表者名
      黒嶋伸一郎
    • 学会等名
      第43回日本炎症・再生医学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Effects of Zoledronate/anti-VEGFA Antibody Combination Therapy on Extraction Socket Healing2022

    • 著者名/発表者名
      Kaneko H, Kuroshima S, Kozutsumi R, Al-Omari F.A., Sawase T
    • 学会等名
      100th General Session and Exhibition of the IADR
    • 国際学会
  • [学会発表] Transplantation and Deletion Effects of Macrophages on Murine BRONJ-like Lesions2022

    • 著者名/発表者名
      Kozutsumi R, Kuroshima S, Kaneko H, Al-Omari F.A., Sawase T
    • 学会等名
      2022 Frechette Award competition of the IADR
    • 国際学会
  • [学会発表] Transplantation and Deletion Effects of Macrophages on Murine BRONJ-like Lesions2022

    • 著者名/発表者名
      Kozutsumi R, Kuroshima S, Kaneko H, Al-Omari F.A., Sawase T
    • 学会等名
      100th General Session and Exhibition of the IADR
    • 国際学会
  • [学会発表] マクロファージの選択的枯渇と移植実験によるBRONJの病因解明と新規治療戦略基盤構築2022

    • 著者名/発表者名
      小堤涼平,黒嶋伸一郎,佐々木宗輝,金子遥,Al-Omari Farah A.,澤瀬 隆
    • 学会等名
      公益社団法人日本補綴歯科学会第131回学術大会
  • [学会発表] 血管新生阻害薬とビスホスホネート製剤の併用投与がマウス抜歯窩治癒へ与える影響2022

    • 著者名/発表者名
      金子遥,黒嶋伸一郎,小堤涼平,Al-Omari Farah A.,佐々木宗輝,澤瀬 隆
    • 学会等名
      公益社団法人日本補綴歯科学会第131回学術大会
  • [学会発表] 血管新生阻害薬とビスホスホネート製剤の併用投与はマウス抜歯窩の異常治癒を惹起する2022

    • 著者名/発表者名
      金子 遥,黒嶋伸一郎,小堤涼平,Al-Omari Farah A.,佐々木宗輝,澤瀬 隆
    • 学会等名
      第40回日本骨代謝学会学術集会
  • [学会発表] M2マクロファージの全身的細胞移植治療はマウスビスホスホネート製剤関連顎骨壊死病変の組織治癒を緩解させる2022

    • 著者名/発表者名
      小堤涼平,黒嶋伸一郎,佐々木宗輝,金子 遥,Al-Omari Farah A.,澤瀬 隆
    • 学会等名
      第40回日本骨代謝学会学術集会
  • [学会発表] 軟組織マクロファージの分布抑制と硬組織マクロファージOsteomacsの異常集積による薬剤関連顎骨壊死の病態形成機構解明研究2022

    • 著者名/発表者名
      金子 遥,黒嶋伸一郎,小堤涼平,佐々木宗輝,澤瀬 隆
    • 学会等名
      第52回公益社団法人日本口腔インプラント学会学術大会(第43回中部支部学術大会併催)
  • [学会発表] 組織修復性M2マクロファージの全身的細胞移植がマウスBRONJ様病変の組織治癒に与える影響の検索2022

    • 著者名/発表者名
      小堤涼平,佐々木宗輝,黒嶋伸一郎
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
  • [学会発表] Medication-related Osteonecrosis of the Jaw: Pathophysiology, Pathology, and Treatment strategy2022

    • 著者名/発表者名
      Shinichiro Kuroshima
    • 学会等名
      The 12th Congress of the Asian Academy of Osseointegration 2022
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 留学のすすめ―後悔しない人生のために!―2022

    • 著者名/発表者名
      黒嶋伸一郎
    • 学会等名
      第26回公益社団法人日本顎顔面インプラント学会総会・学術大会
    • 招待講演

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公開日: 2023-12-25  

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