癌の骨破壊病変に対するHedgehogシグナルの分子基盤の構築と新たな治療戦略

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H03293
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 北海道医療大学
• 研究代表者: 志茂 剛 北海道医療大学, 歯学部, 教授 (40362991)
• 研究分担者: 吉田 祥子 岡山大学, 歯学部, 客員研究員 (00616047) ; 堀江 尚弘 北海道医療大学, 歯学部, 助教 (30802318) ; 奥井 達雄 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 准教授 (40610928) ; 建部 廣明 北海道医療大学, 歯学部, 講師 (40638293) ; 平木 大地 北海道医療大学, 歯学部, 助教 (40877560) ; 谷村 明彦 北海道医療大学, 歯学部, 教授 (70217149) ; 長塚 仁 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70237535) ; 細矢 明宏 北海道医療大学, 歯学部, 教授 (70350824) ; 高畠 清文 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (70736537)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 口腔がん / 顎骨破壊

研究実績の概要

口腔癌の顎骨浸潤は、化学療法の効果が期待できず外科療法が選択される。しかしながら、機能温存の観点から問題点も多く、顎骨切除症例における歯肉癌骨髄浸潤は予後に独立して寄与し（Yoshida, Shimo et al. Anticancer Res 2018）、癌を取り巻く微小環境が癌幹細胞維持や薬剤耐性獲得に関与することから癌骨破壊微小環境は新たな治療標的となる可能性がわかってきた。これまで申請者はSonic hedgehog (SHH)、そのシグナル分子Gli1、Gli2の口腔扁平上皮癌における発現を報告してきた。
皮膚メラノーマ臨床切除標本におけるGli1、Gli2、SHHの発現の相関を検討すると、腫瘍細胞におけるGli1及びGli2とSHHの免疫染色発現強度は有意に正の相関を認めた。顎骨浸潤を伴う口腔メラノーマ切除検体において、Gli1及びGli2とSHHは腫瘍細胞、破骨細胞、腫瘍血管にその発現を認めた。
申請者はマウス脛骨にマウスメラノーマB16細胞を移植し、骨破壊モデルを作成し、癌微小環境メカニズムを解析した。脛骨皮質骨周囲のTRAP陽性破骨細胞、Endomucin陽性の腫瘍血管内皮細胞の増大を認め、HedgehogシグナルGli1、Gli2阻害剤GANT61はTRAP陽性細胞、Endomucin陽性細胞数を抑制した。GANT61はMelanA陽性腫瘍細胞に対するGli1、Gli2、PD-L1陽性細胞数を抑制し、アポトーシスを促進しPD-L1発現を抑制するメカニズムが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

学外、学内の共同研究者と共に課題の研究をおこなっており、今後も学会発表、論文発表を継続して行っていく。

今後の研究の推進方策

癌骨破壊微小環境に存在する腫瘍血管はどのような免疫抑制微小環境を形成し，Hedgehogシグナルネットワーク分子が関与するのか明らかにしていく。

研究成果

• [雑誌論文] The roles of type 1 and type 2 taste receptors in bone remodeling: A literature review (2023)
  • 著者名/発表者名: Nasrun Nisrina Ekayani、Tanimura Akihiko、Shimo Tsuyoshi
  • 雑誌名: Oral Science International 巻: 21 ページ: 15～27
  • DOI: 10.1002/osi2.1183
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiogenesis Assays for the Analysis of CCN Proteins (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimo Tsuyoshi、Shimatani Mari、Tanimura Akihiko、Takigawa Masaharu
  • 雑誌名: Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 巻: 2582 ページ: 295～308
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2744-0_20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical Analysis of CCN2 in Experimental Fracture Healing Models (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimo Tsuyoshi、Takebe Hiroaki、Fujii Saki、Hosoya Akihiro
  • 雑誌名: Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 巻: 2582 ページ: 335～342
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2744-0_23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mouse Models of Tumor Bone Metastasis and Invasion for Studying CCN Proteins (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimo Tsuyoshi、Okui Tatsuo、Horie Naohiro、Yokozeki Kenji、Takigawa Masaharu、Sasaki Akira
  • 雑誌名: Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 巻: 2582 ページ: 343～353
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2744-0_24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Oral cancer induced jaw bone destruction (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Shimo
  • 学会等名: The 12th International Scientific Meeting in Dentistry (TIIKG) in conjunction with the 8th International Conference on Biophysical Technology in Dentistry (ICoBTD)
  • 国際学会 / 招待講演