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2022 年度 実績報告書

がん化学予防剤の作用機構の解明と神経変性疾患への応用:炎症に着目して

研究課題

研究課題/領域番号 22H03331
配分区分補助金
研究機関三重大学

研究代表者

村田 真理子  三重大学, 医学系研究科, 教授 (10171141)

研究分担者 及川 伸二  三重大学, 医学系研究科, 准教授 (10277006)
翠川 薫  鈴鹿大学, こども教育学部, 教授 (20393366)
有馬 寧  鈴鹿医療科学大学, 医療科学研究科, 教授 (30263015)
小林 果  三重大学, 医学系研究科, 講師 (70542091)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードがん / 炎症 / 傷害関連分子パターン / アポトーシス / オートファジー / DNA損傷
研究実績の概要

がんや神経変性疾患などの生活習慣病の様々な病態は慢性炎症を共通の基盤としている。我々はがん化学予防剤が炎症関連発がん動物モデルにおいて、がんを抑制することを見出している。炎症性大腸炎-大腸がんモデルであるアゾキシメタン (AOM)およびデキストラン硫酸ナトリウム (DSS)をC57BL/6マウスに投与し、大腸がんの発生をアミノ酸の一種であるタウリンや生薬甘草の主成分であるグリチルリチンの投与で抑制することを見出している。さらに、タウリンを用いて、ヒト上咽頭癌由来の培養細胞において、アポトーシスを誘導して癌細胞の増殖抑制に寄与することを示してきた。ヌードマウスの皮下にヒト上咽頭癌由来細胞株を一定数移植し、腫瘍の形成を確認後、タウリンを投与する群と対照群(溶媒投与)に分け、一定期間観察した。腫瘤を摘出し、重量を測定し、タウリン投与群で腫瘍重量が有意に低いことを見出した。摘出した腫瘤を用いて、ホルマリン固定パラフィン包埋切片を作成し、アポトーシスおよびオートファジー関連分子を免疫組織化学法により検出した。その結果、タウリン投与群で、アポトーシスの指標となるcleaved caspase-3やアポトーシス誘導因子であるp53が有意に上昇し、また、オートファゴゾーム関連タンパク (LC3)およびオートファジー誘導因子 (Beclin1)が有意に高いことを明らかにした。タウリンはTFEB発現を上昇させ、MAPK/ERKシグナル経路の発現低下を介してオートファジーを活性化することが示唆された(Acta Histochem. 2023, 125(1):151978)。MAPK/ERKシグナル経路は炎症を含む種々の遺伝子の発現調節することが知られており、タウリンが炎症抑制を介して、がん化学予防剤として作用する可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

我々はタウリンが炎症抑制を介して、がん化学予防剤として作用する可能性を示し、また、p53の活性化に寄与することを明らかにした。がん抑制遺伝子p53はBeclin1と相まってアポトーシス細胞死あるいはオートファジーに影響を与える。がんと神経変性疾患は加齢や環境要因により惹起される炎症を共通の基盤として細胞傷害・DNA損傷という共通経路を有する。しかし、その後は、神経変性疾患とがんでは細胞死に至るのか、生存・増殖に向かうのか、それぞれ独自の経路に進むことが想定される。現在、老化促進マウスSAMP8を用い、アルツハイマー病などの神経変性疾患モデルとして、タウリンの抑制効果について観察を続けている。がん化学予防剤が神経変性疾患にも応用できるかを、脳神経系機能と神経細胞傷害に対し化学予防剤が有効かを検討しており、概ね順調に研究は進展している。

今後の研究の推進方策

1) ヒト培養細胞を用いた がん化学予防剤効果の検出:ヒトがん由来細胞株およびヒト不死化正常細胞株を化学予防剤で処理し、また、オートファジーの誘導剤・阻害剤やアポトーシスの誘導剤・阻害剤を用い、MTTアッセイにより細胞増殖能を測定する。培養上清および細胞中のDAMPs 、炎症性サイトカイン等を測定する。オートファゴゾーム検出プローブを用いてオートファジーを蛍光顕微鏡にて検出する。
2) 炎症関連組織の免疫組織化学的解析: 動物実験により得た炎症関連がんの組織標本を得てパラフィン切片を作製する。免疫組織化学染色法にて、炎症マーカーおよびDNA損傷マーカー8-ニトログアニンや8-oxodGの生成部位を解析する。 RAGEおよびDAMPsの抗体を用いて炎症とDAMPs-RAGE経路との関係を検討する。オートファゴゾーム関連タンパク (p63, LC3)によりオートファジー、 caspases、BAX、Bcl-2などによりアポトーシスを評価する。
3) 老化促進モデルマウスを用いた学習記憶障害に対する化学予防剤の効果の検討:老化促進マウス(SAMP8)に化学予防剤を投与し、一定期間観察する。モリス水迷路テストにより、学習記憶障害を評価し、化学予防剤の有効性を評価する。血液試料を用いて、サイトカインプロフィールについて測定する。脳組織を摘出し、免疫組織染色法を用いて各種分子を検討する。

  • 研究成果

    (23件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 5件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件)

  • [国際共同研究] 中国広西医科大学(中国)

    • 国名
      中国
    • 外国機関名
      中国広西医科大学
  • [国際共同研究] コンケーン大学(タイ)

    • 国名
      タイ
    • 外国機関名
      コンケーン大学
  • [雑誌論文] Taurine induces upregulation of p53 and Beclin1 and has antitumor effect in human nasopharyngeal carcinoma cells in vitro and in vivo2023

    • 著者名/発表者名
      Okano Motohiko、He Feng、Ma Ning、Kobayashi Hatasu、Oikawa Shinji、Nishimura Komei、Tawara Isao、Murata Mariko
    • 雑誌名

      Acta Histochemica

      巻: 125 ページ: 151978~151978

    • DOI

      10.1016/j.acthis.2022.151978

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Overexpression of Insulin Receptor Substrate 1 (IRS1) Relates to Poor Prognosis and Promotes Proliferation, Stemness, Migration, and Oxidative Stress Resistance in Cholangiocarcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Kaewlert Waleeporn、Sakonsinsiri Chadamas、Lert-itthiporn Worachart、Ungarreevittaya Piti、Pairojkul Chawalit、Pinlaor Somchai、Murata Mariko、Thanan Raynoo
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 ページ: 2428~2428

    • DOI

      10.3390/ijms24032428

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Hsp70.1 carbonylation induces lysosomal cell death for lifestyle-related diseases2023

    • 著者名/発表者名
      Yamashima Tetsumori、Seike Takuya、Oikawa Shinji、Kobayashi Hatasu、Kido Hidenori、Yanagi Masahiro、Yamamiya Daisuke、Li Shihui、Boontem Piyakarn、Mizukoshi Eishiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Molecular Biosciences

      巻: 9 ページ: 1063632

    • DOI

      10.3389/fmolb.2022.1063632

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Oxidative DNA Damage by N4-hydroxycytidine, a Metabolite of the SARS-CoV-2 Antiviral Molnupiravir2022

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Hatasu、Mori Yurie、Ahmed Sharif、Hirao Yuichiro、Kato Shinya、Kawanishi Shosuke、Murata Mariko、Oikawa Shinji
    • 雑誌名

      The Journal of Infectious Diseases

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1093/infdis/jiac477

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Suppression of RNF213, a susceptibility gene for moyamoya disease, inhibits endoplasmic reticulum stress through SEL1L upregulation2022

    • 著者名/発表者名
      Ahmed Sharif、Habu Toshiyuki、Kim Jiyeong、Okuda Hiroko、Oikawa Shinji、Murata Mariko、Koizumi Akio、Kobayashi Hatasu
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 609 ページ: 62~68

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.04.007

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Copper-mediated DNA damage caused by purpurin, a natural anthraquinone2022

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Hatasu、Mori Yurie、Iwasa Ryo、Hirao Yuichiro、Kato Shinya、Kawanishi Shosuke、Murata Mariko、Oikawa Shinji
    • 雑誌名

      Genes and Environment

      巻: 44 ページ: 15

    • DOI

      10.1186/s41021-022-00245-2

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Use of Nonprescription and Prescription Drugs and Drug Information Sources among Breastfeeding Women in Japan: A Cross-Sectional Study2022

    • 著者名/発表者名
      Fujii Yukiko、Hirokawa Keiko、Kobuke Yuko、Kubota Toshio、Yoshitake Taketo、Haraguchi Koichi、Honda Yukiko、Kobayashi Hatasu、Harada Kouji H.
    • 雑誌名

      International Journal of Environmental Research and Public Health

      巻: 19 ページ: 11722~11722

    • DOI

      10.3390/ijerph191811722

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Moyamoya disease: diagnosis and interventions2022

    • 著者名/発表者名
      Ihara Masafumi、Yamamoto Yumi、Hattori Yorito、Liu Wanyang、Kobayashi Hatasu、Ishiyama Hiroyuki、Yoshimoto Takeshi、Miyawaki Satoru、Clausen Tim、Bang Oh Young、Steinberg Gary K、Tournier-Lasserve Elisabeth、Koizumi Akio
    • 雑誌名

      The Lancet Neurology

      巻: 21 ページ: 747~758

    • DOI

      10.1016/S1474-4422(22)00165-X

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characterization of Moyamoya and Middle Cerebral Artery Diseases by Carotid Canal Diameter and RNF213 p.R4810K Genotype2022

    • 著者名/発表者名
      Oichi Yuki、Mineharu Yohei、Agawa Yuji、Morimoto Takaaki、Funaki Takeshi、Hitomi Toshiaki、Kobayashi Hatasu、Todo Kenichi、Tani Shoichi、Imamura Hirotoshi、Yoshida Kazumichi、Kataoka Hiroharu、Koizumi Akio、Sakai Nobuyuki、Miyamoto Susumu
    • 雑誌名

      Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases

      巻: 31 ページ: 106481~106481

    • DOI

      10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106481

    • 査読あり
  • [学会発表] Endoplasmic reticulum stress is inhibited by RNF213 suppression, a susceptibility gene for moyamoya disease.2023

    • 著者名/発表者名
      Sharif Ahmed、土生 敏行、Jiyeong Kim、奥田 裕子、及川 伸二、村田 真理子、小泉 昭夫、小林 果.
    • 学会等名
      he 22nd Annual Meeting of Japanese Society for Molecular Preventive and Environmental Medicine
  • [学会発表] フルクトースによるDNA損傷性の検討.2023

    • 著者名/発表者名
      小林こころ、翠川薫、加藤信哉、川西正祐、小林果、及川伸二、村田真理子.
    • 学会等名
      第11回日本酸化ストレス学会東海支部学術集会
  • [学会発表] 早期アルツハイマー病を予測するバイオマーカーの探索.2023

    • 著者名/発表者名
      古林昇、中村仁美、小林果、村田真理子、及川伸二.
    • 学会等名
      第11回日本酸化ストレス学会東海支部学術集会
  • [学会発表] Knockdown of transferrin receptor inhibits the development of nasopharyngeal carcinoma via PI3K-Akt pathway.2023

    • 著者名/発表者名
      Guofei Feng, Yasushi Arima, Kaoru Midorikawa, Hatasu Kobayashi, Shinji Oikawa, Weilin Zhao, Zhe Zhang, Kazuhiko Takeuchi, Mariko Murata.
    • 学会等名
      第93回日本衛生学会学術総会
  • [学会発表] Long-term oxidative stress and estrogen induce insulin receptor substrate 1 (IRS1)-mediated cholangiocarcinoma progression.2023

    • 著者名/発表者名
      Waleeporn Kaewlert, Chadamas Sakonsinsiri, Worachart Lert-itthiporn, Somchai Pinlaor, Raynoo Thanan, Mariko Murata.
    • 学会等名
      第93回日本衛生学会学術総会
  • [学会発表] もやもや病感受性遺伝子RNF213が小胞体ストレスに与える影響.2023

    • 著者名/発表者名
      小林果、Sharif Ahmed、土生敏行、及川伸二、小泉昭夫、村田真理子.
    • 学会等名
      第93回日本衛生学会学術総会
  • [学会発表] 新型コロナウイルス感染症経口治療薬モルヌピラビルのDNA損傷性の検討.2023

    • 著者名/発表者名
      森有利絵、余語凜哉、小林果、平生祐一郎、加藤信哉、川西正祐、村田真理子、及川伸二.
    • 学会等名
      第93回日本衛生学会学術総会
  • [学会発表] Myricetinによる酸化的DNA損傷機構.2023

    • 著者名/発表者名
      平生祐一郎、小林果、森有利絵、加藤信哉、村田真理子、及川伸二.
    • 学会等名
      第93回日本衛生学会学術総会
  • [学会発表] Effects of CYP2B6 polymorphisms on serum DDT levels of Japanese female.2023

    • 著者名/発表者名
      藤本嵐、原田浩二、小林果、伊藤弘明、藤井由希子、山地太樹、春日好雄、津金昌一郎、岩崎基.
    • 学会等名
      第93回日本衛生学会学術総会
  • [学会発表] Knockdown of transferrin receptor suppresses cell proliferation, migration, and invasion of nasopharyngeal carcinoma.2022

    • 著者名/発表者名
      Guofei Feng, Yasushi Arima, Kaoru Midorikawa, Hatasu Kobayashi, Shinji Oikawa, Weilin Zhao, Zhe Zhang, Kazuhiko Takeuchi, Mariko Murata.
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Knockdown of transferrin receptor suppresses progression in nasopharyngeal carcinoma.2022

    • 著者名/発表者名
      Guofei Feng, Yasushi Arima, Kaoru Midorikawa, Hatasu Kobayashi, Shinji Oikawa, Weilin Zhao, Zhe Zhang, Kazuhiko Takeuchi, Mariko Murata.
    • 学会等名
      Iron, Reactive Oxygen Species & Ferroptosis in Life, Death & Disease
    • 国際学会
  • [学会発表] 天然アントラキノン、プルプリンによる銅依存的DNA損傷.2022

    • 著者名/発表者名
      小林果、森有利絵、岩佐良、平生祐一郎、加藤信哉、川西正祐、村田真理子、及川伸二.
    • 学会等名
      日本環境変異原ゲノム学会第51回大会

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公開日: 2023-12-25  

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