発達期のNAD代謝は老年期の運動能力を運命づけるのか？

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H03505
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 中川 崇 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (40610374)
• 研究分担者: 箭原 康人 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (60456390)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: NAD / DOHaD仮説 / 骨格筋

研究実績の概要

胎児・発達期の低栄養は、将来的な糖尿病や高血圧などの発症リスクが高くなることが知られており、DOHaD仮説として知られている。これらは単に胎児期や発達期の低栄養が長引いて、将来的な疾患を引き起こすというより、胎児期・小児期の環境要因により代謝適応がうまくいかないと、なんらかの形で個体・組織・細胞に記憶され、将来的な疾患の原因となると考えられている。しかしながら、どういった栄養環境が、どのような分子メカニズムでこうした影響を及ぼしているのかは、現在でも不明な点が多い。NAD (ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)は、ナイアシンやトリプトファンから合成される補酵素であり、さまざまなエネルギー代謝経路に関わっている。本研究では、遺伝子改変マウスやメタボロミクスを駆使することで、NAD代謝によるDOHaD仮説のメカニズムを解明し、早期からの介入法開発へとつなげていくことを目的とした。初年度はNAD synthetase (NADS)のノックアウトマウスを解析し、肝臓でのNADレベルには影響を与えないものの、骨格筋NADレベルを大きく低下させることを見出した。また、骨格筋のNADレベルが低下することにより、筋力や持久力が野生型マウスと比較して低下していた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

NAD synthetase (NADS)のノックアウトマウスを解析し、肝臓でのNADレベルには影響を与えないものの、骨格筋NADレベルを大きく低下させることを見出した。また、骨格筋のNADレベルが低下することにより、筋力や持久力が野生型マウスと比較して低下していた。一方で、１歳齢を越えると骨格筋のNADレベルは正常化することがわかった。しかしながら筋力や持久力の異常は改善していなかった。また、骨格筋RNAシークエンスを行いメカニズムの解析を行なった。

今後の研究の推進方策

本年度実施した骨格筋RNAシークエンスによりNADレベルの低下と老化の両方で影響を受ける遺伝子として概日リズムに関する遺伝子群を見出した。現在概日リズムの異常がどのように骨格筋の機能異常を結びついているのか検討している。またヒアルロン酸代謝についても同様にNADの低下により異常が見られることが分かった。これらについてもどのように骨格筋の機能低下、その記憶となっているのか解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Blood levels of nicotinic acid negatively correlate with hearing ability in healthy older men (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa-Nagahama Yoshiko、Igarashi Masaki、Miura Masaomi、Kashiwabara Kosuke、Yaku Keisuke、Fukamizu Yuichiro、Sato Toshiya、Sakurai Takanobu、Nakagawa Takashi、Kadowaki Takashi、Yamauchi Toshimasa
  • 雑誌名: BMC Geriatrics 巻: 23 ページ: 97
  • DOI: 10.1186/s12877-023-03796-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nmnat3 deficiency in hemolytic anemia exacerbates malaria infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Mahmood Arshad、Yaku Keisuke、Hikosaka Keisuke、Gulshan Maryam、Inoue Shin-ichi、Kobayashi Fumie、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 637 ページ: 58～65
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of hepatic Nmnat1 has no impact on diet-induced fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Iqbal Tooba、Nawaz Allah、Karim Mariam、Yaku Keisuke、Hikosaka Keisuke、Matsumoto Michihiro、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 636 ページ: 89～95
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.10.072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of CD206+ M2-like macrophages induces fibro-adipogenic progenitors activation and muscle regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Nawaz A, Bilal M, Fujisaka S, Kado T, Aslam MR, Ahmed S, Okabe K, Igarashi Y, Watanabe Y, Kuwano T, Tsuneyama K, Nishimura A, Nishida Y, Yamamoto S, Sasahara M, Imura J, Mori H, Matzuk MM, Kudo F, Manabe I, Uezumi A, Nakagawa T, Oishi Y, Tobe K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 7058
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34191-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Food odor perception promotes systemic lipid utilization (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Sugiyama M, Ito T, Sato K, Matsuda H, Onishi K, Yubune K, Matsuoka Y, Nagai S, Yamagishi T, Maeda T, Honda K, Okekawa A, Watanabe S, Yaku K, Okuzaki D, Otsubo R, Nomoto M, Inokuchi K, Nakagawa T, Wada T, Yasui T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 4 ページ: 1514～1531
  • DOI: 10.1038/s42255-022-00673-y
  • 査読あり
• [学会発表] NAD代謝を標的とした抗老化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 第19回ファンクショナルフード学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] NAD代謝による老化制御機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 日本農芸化学会2023年度大会
  • 招待講演
• [学会発表] Nicotinamide mononucleotideの体内動態の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 夜久 圭介, Palikhe Sailesh, 中川 崇
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] メタボロミクスを用いたNAD代謝の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] NAD代謝による老化制御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [図書] Aging Mechanisms II, NAD+ Metabolism in Aging (2022)
  • 著者名/発表者名: Palikhe Sailesh、Nakagawa Takashi
  • 総ページ数: 415
  • 出版者: Springer