| 研究課題/領域番号 |
22H03533
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
立花 雅史 大阪大学, 大学院薬学研究科, 特任准教授(常勤) (80513449)
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| 研究分担者 |
小山 正平 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授 (80767559)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | MDSC / パルミチン酸 / がん免疫 |
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| 研究実績の概要 |
これまでの検討により、パルミチン酸による骨髄由来免疫抑制細胞（Myeloid-derived suppressor cell; MDSC）の免疫抑制機能の減弱には脂肪酸取り込みトランスポーターとして知られているFAT (Fatty acid translocase; CD36)が重要であることを見出した。また、パルミチン酸をリガンドとする自然免疫受容体であるTLR (Toll-like receptor)2やTLR4のノックアウト（KO）マウスを用いた解析から、これらの分子の関与はないことを明らかにした。すなわち、細胞表面受容体（TLR2およびTLR4）からのシグナルの関与は低く、細胞内へのパルミチン酸の取り込みが、MDSCの免疫抑制機能の減弱には重要であることが示唆される。
細胞内へ取り込まれたパルミチン酸は、β酸化や各種脂質代謝物へと代謝される。また一方で、各種遺伝子発現を制御することや、パルミトイル化による翻訳後修飾に利用されることも報告されている。以前実施したRNA-seq解析の結果からは、パルミチン酸による大きな遺伝子発現は認められなかったことから、今年度はβ酸化に着目した。β酸化はミトコンドリアで行われるが、脂肪酸のミトコンドリアへの取り込みはCPT1によって行われる。CPT1阻害剤を用いた検討から、パルミチン酸によるMDSCの免疫抑制機能の減弱は、β酸化には依存しないことを見出した。次年度は、他の経路の可能性について検討を進めていく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
細胞内へ取り込まれたパルミチン酸は、β酸化や各種脂質代謝物へと代謝される。また一方で、各種遺伝子発現を制御することや、パルミトイル化による翻訳後修飾に利用されることも報告されている。以前実施したRNA-seq解析の結果からは、パルミチン酸による大きな遺伝子発現は認められなかったことから、β酸化に着目した。β酸化はミトコンドリアで行われるが、脂肪酸のミトコンドリアへの取り込みはCPT1によって行われる。CPT1の関与を明らかにするため、その阻害剤であるEtomoxirを用いた。MDSC分化誘導系において、パルミチン酸と同時にEtomoxirを添加し、得られたMDSCの免疫抑制機能について検討したところ、Etomoxirの有無によらず、パルミチン酸によるMDSCの免疫抑制機能の減弱が認められた。このことから、β酸化以外の経路がパルミチン酸による制御に重要であることを明らかにした。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度の検討から、β酸化以外の経路が重要であることを見い出したことから、パルミトイル化による翻訳後修飾について検討を進めていく予定である。
CD36 KOマウスを用いた検討により、脂肪酸の取り込み過程が必須であることを見出している。そこで、CD36 KOマウスにB16-F10がん細胞を移植し、パルミチン酸飼料を摂食させることで、その抗腫瘍効果におけるCD36の重要性、すなわち脂肪酸取り込み過程の重要性を明らかにする。
抗PD-1抗体治療に抵抗性を示すB16-F10担がんマウスに抗PD-1抗体を腹腔内投与し、パルミチン酸飼料摂食との併用効果について評価する。また、別のがん細胞を用いた検討も行い、パルミチン酸飼料摂食による抗腫瘍効果が普遍的なものであるかを明らかにする。
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