感染性サイトカインストーム抑制を目指したアポトーシス模倣ポリマーの創製

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22H03963
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 国立研究開発法人物質・材料研究機構
• 研究代表者: 荏原 充宏 国立研究開発法人物質・材料研究機構, 機能性材料研究拠点, グループリーダー (10452393)
• 研究分担者: 飯島 道弘 小山工業高等専門学校, 物質工学科, 教授 (40331988)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 抗炎症 / アポトーシス / MPS / 生体模倣 / スマートポリマー

研究実績の概要

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の感染拡大によってサイトカインストームという言葉が様々なメディア等で取り沙汰されるようになったが、サイトカインストームはCOVID-19のみならずリウマチ性疾患や多発性硬化症など様々な自己免疫疾患にも関連するため、つまり、サイトカインストームをいち早く抑制しARDSの症状を抑えることができればCOVID-19 の重症化リスクを大幅に改善することが期待できる。こうした背景のもと、殺傷された死細胞（アポトーシス細胞）の断片が免疫調節機能（抗炎症作用）を有する点に注目し、サイトカインストームの抑制に利用できないかと考えた。本研究では、合目的に設計されたアポトーシス模倣膜高分子を用いて免疫細胞との相互作用を詳細に検討することで、サイトカインストームの発症機構への死細胞の役割を学術的に理解することでARDSの新たな治療法の創製を目的とする。本年度は、アポトーシス模倣高分子(2-Methacryloyloxyethyl phosphorylserineポリマー ; 以下、MPSポリマー)の設計を行う。その際、ポリマーの分子量、形態（粒子、ミセル、疎水度など）の最適化を行った。特にMPSポリマーの構造（グリセロール基）の違いによって、マクロファージの認識が変わることを明らかにした。さらに、MPSポリマーを粒子化することで、より効率的にマクロファージに取り込まれることが明らかとなった。これらのMPSシリーズを用いて、肺胞マクロファージの炎症性サイトカイン(IL-1、IL-6、TNF-αなど)の産生抑制効果および抗炎症性サイトカイン（IL-10、TGF-βなど）の産生促進効果が明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通り、アポトーシス模倣高分子(2-Methacryloyloxyethyl phosphorylserineポリマー ; 以下、MPSポリマー)の合成およびポリマーの分子量、形態（粒子、ミセル、疎水度など）の制御を行った。特にMPSポリマーの構造（グリセロール基）の違いによるマクロファージの認識の違いを明らかにすることができた。さらに、MPSポリマーを粒子化することで、より効率的にマクロファージに取り込まれることを明らかとした。また、これらのMPSシリーズを用いて、肺胞マクロファージの炎症性サイトカイン(IL-1、IL-6、TNF-αなど)の産生抑制効果および抗炎症性サイトカイン（IL-10、TGF-βなど）の産生促進効果を検証することができた。

今後の研究の推進方策

今後は、MPSポリマーのIL-6アンプ制御における役割を詳細に検討するためには、効率的な細胞取り込み、相互作用、投与方法や最適な滞留時間などを制御する必要がある。同時に、Signal Transducer and Activator of Transcription 3(STAT3)経路の活性化に及ぼす影響を調べる。さらに、非免疫細胞である気管支・肺胞上皮細胞、血管内皮細胞などを用いた炎症・抗炎症効果を評価する。さらに、DNAアレイ法を用いることで、MPSポリマーがIL-6アンプの活性化においてどの遺伝子機能を阻害・促進しているかを網羅的に解析する。さらに、新たな材料設計として、炎症部位の低ｐH環境のみでPS基が露出する分子設計を行う。また、抗体とMPSポリマーとの複合体Antibody-Polymer Conjugates (APCs)の作製を行い、抗炎症効果を検証する。

研究成果

• [国際共同研究] エジプト肝臓病センター(エジプト)
  • 国名: エジプト
  • 外国機関名: エジプト肝臓病センター
• [雑誌論文] An Injectable Hyperthermic Nanofiber Mesh With Switchable Drug Release To Stimulate Chemotherapy Potency (2022)
  • 著者名/発表者名: Lili Chen, Nanami Fujisawa, Masato Takanohashi, Mitsuhiro Ebara
  • 雑誌名: Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 巻: 14 ページ: 4584
  • DOI: 10.3389/fbioe.2022.1046147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influences of Crystallinity and Crosslinking Density on the Shape Recovery Force in Poly(ε-Caprolactone)-Based Shape-Memory Polymer Blends (2022)
  • 著者名/発表者名: Ailifeire Fulati, Koichiro Uto, Mitsuhiro Ebara
  • 雑誌名: Polymers 巻: 14(21) ページ: 4740
  • DOI: 10.3390/polym14214740
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preparation of Temperature-Responsive Antibody Nanoparticles by RAFT-Mediated Grafting from Polymerization (2022)
  • 著者名/発表者名: Erika Yoshihara, Ahmed Nabil, Shinichi Mochizuki, Michihiro Iijima, Mitsuhiro Ebara
  • 雑誌名: Polymers 巻: 14(21) ページ: 4584
  • DOI: 10.3390/polym14214584
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Viscoelastic Liquid Matrix with Faster Bulk Relaxation Time Reinforces the Cell Cycle Arrest Induction of the Breast Cancer Cells via Oxidative Stress (2022)
  • 著者名/発表者名: Mazaya Najmina,Mitsuhiro Ebara,Takahito Ohmura, Koichiro Uto
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Science 巻: 23(23) ページ: 14637
  • DOI: 10.3390/ijms232314637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Full-Atomistic Optimized Potentials for Liquid Simulations and Polymer Consistent Force Field Models for Biocompatible Shape-Memory Poly(ε-caprolactone) (2022)
  • 著者名/発表者名: Irena Yungerman, Ilya Starodumov, Ailifeire Fulati, Koichiro Uto, Mitsuhiro Ebara, Yevgeny Moskovitz
  • 雑誌名: Journal of Physical Chemistry B 巻: 126 ページ: 3961-3972
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.2c01973
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Smart Shape-Memory Polymeric String for the Contraction of Blood Vessels in Fetal Surgery of Sacrococcygeal Teratoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Ailifeire Fulati, Koichiro Uto, Masanobu Iwanaga, Miho Watanabe, Mitsuhiro Ebara
  • 雑誌名: Advanced Healthcare Materials 巻: 11(13) ページ: 2200050
  • DOI: 10.1002/adhm.202200050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Temperature Responsive Polymer Conjugate Prepared by “Grafting from” Proteins toward the Adsorption and Removal of Uremic Toxin (2022)
  • 著者名/発表者名: Erika Yoshihara, Makoto Sasaki, Ahmed Nabil, Michihiro Iijima, Mitsuhiro Ebara
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27(3) ページ: 1051
  • DOI: 10.3390/molecules27031051
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microglial Immunoregulation by Apoptotic Cellular Membrane Mimetic Polymeric Particles (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nakagawa, Jeonggyu Lee, Yihua Liu, Saed Abbasi, Taehun Hong, Horacio Cabral, Satoshi Uchida, Mitsuhiro Ebara
  • 雑誌名: ACS Macro Letters 巻: 11(2) ページ: 270-275
  • DOI: 10.1021/acsmacrolett.1c00643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of Nanofiber Sheets Incorporating Lenvatinib in a Hepatocellular Carcinoma Xenograft Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Terufumi Yoshida, Masaki Kaibori, Nanami Fujisawa, Mariko Ishizuka, Fusao Sumiyama, Masahiko Hatta, Hisashi Kosaka, Kosuke Matsui, Kensuke Suzuki, Tomoya O. Akama, Tayo Katano, Kengo Yoshii, Mitsuhiro Ebara, Mitsugu Sekimoto
  • 雑誌名: Nanomaterials 巻: 12(8) ページ: 1364
  • DOI: 10.3390/nano12081364
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アポトーシス細胞を模倣した抗炎症ポリマーの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田崎朱里、荏原充宏
  • 雑誌名: 日本DDS学会誌「Drug Delivery System」 巻: 37巻2号 ページ: 149-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] アポトーシス細胞模倣ナノ材料による新たな抗炎症治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 劉 懿華、荏原 充宏
  • 雑誌名: バイオマテリアル－生体材料－ 巻: 40(1) ページ: 30-31
• [学会発表] 悪性グリオーマの局所治療を目指したスマートナノファイバーメッシュの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大江 笑北, 藤澤 七海, 松本 孔貴, 荏原 充宏
  • 学会等名: 第40回日本脳腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Design of immunoregulatory particles that mimic apoptotic behavior (2022)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Matsumoto, Mitsuhiro Ebara
  • 学会等名: 5th G'L'owing Polymer Symposium in KANTO
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫細胞のフェノタイプをシフト可能なpH応答性抗炎症高分子の設計 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本 峻輔, 荏原 充宏
  • 学会等名: 第44回日本バイオマテリアル学会大会
• [学会発表] 炎症疾患治療を目指した新規pH応答性抗炎症粒子の設計 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本 峻輔, 荏原 充宏
  • 学会等名: 第31回ポリマー材料フォーラム
• [図書] Smart Polymers for Biomedical Applications (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Ebara
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Springer, 265-274 (2022).
  • ISBN: 4431569111
• [備考] 荏原研究室HP
  • URL: https://www.nims.go.jp/bmc/group/smartbiomaterials/index.html