クロマチンの立体的な構造変化を介した神経回路修復機序の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23H02659
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 藤田 幸 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (60631215)
• 研究分担者: 加藤 太陽 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 准教授 (40548418)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 中枢神経

研究実績の概要

損傷などにより破壊された神経回路を再建し、失われた神経機能を取り戻すためには、神経軸索の再伸長と、それに続く刈り込みによる回路の精緻化のステップが必要となる。この回路修復の過程の進行と共に多数の遺伝子発現が変動していく。本研究では、神経回路の修復に関わる多様な遺伝子の発現変化を包括的に制御するメカニズムの解明を目指す。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

障害された神経機能を回復するためには、破綻した神経回路の再構築が必要である。切断を免れた神経軸索は新しい側枝を伸長し、損傷部を回避した迂回路を形成することで、再び標的細胞への情報伝達を可能にする。このように再編成された神経回路は代償性神経回路と呼ばれ、一部の機能回復に寄与することがわかってきた。代償性神経回路形成過程では発生期の神経回路形成と同様に、はじめに過剰数の側枝が伸長し、標的細胞と結合して回路に組み込まれた側枝のみが残り、余分な側枝は退縮や変性によって取り除かれるというステップを経て神経回路が完成する。この過程では多数の遺伝子の発現が変動するが、順序よく変化する遺伝子発現を包括的に制御する機序は不明である。本年度は、RNA-seqを実施し、発現変動遺伝子を同定した。

今後の研究の推進方策

脊髄損傷などにより破壊された神経回路を再建し、失われた神経機能を取り戻すためには、神経軸索の再伸長と、それに続く刈り込みによる回路の精緻化のステップが必要となる。この回路修復の過程の進行と共に多数の遺伝子発現が変動していくが、秩序立って遺伝子発現が変化し、包括的に制御される機序は不明のままである。申請者はこれまで、ゲノムの立体的な構造制御機構の破綻が、神経回路の形成を障害することを見いだしてきた。これは染色体高次構造が多様な遺伝子発現変動を制御し、回路修復の各ステップのタイミングを司令する可能性を示唆している。今後は、継続して、中枢神経損傷後の回路修復の過程で変動する染色体高次構造の解析を進める。

研究成果

• [国際共同研究] ペンシルベニア大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ペンシルベニア大学
• [雑誌論文] Inhibition of HDAC8 Reduces the Proliferation of Adult Neural Stem Cells in the Subventricular Zone (2024)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Momoko、Fujita Yuki、Hino Yuko、Nakao Mitsuyoshi、Shirahige Katsuhiko、Yamashita Toshihide
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 25 ページ: 2540～2540
  • DOI: 10.3390/ijms25052540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dominant-negative variants in CBX1 cause a neurodevelopmental disorder (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuroda, Iwata-Otsubo, Dias, Temple, Nagao, De Hayr, Zhu, Isobe, Nishibuchi, Fiordaliso, Fujita, Rippert, Baker, Leung, Koboldt, Harman, Keena, Kazama, Subramanian, Manickam, Schmalz, Latsko, Zackai, Edwards, Evans, Dulik, Buckley, Yamashita, O'Brien, Harvey, Obuse, Roscioli, Izumi
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 25 ページ: 100861～100861
  • DOI: 10.1016/j.gim.2023.100861
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Spatial genome organization during neural circuit formation (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Fujita
  • 学会等名: Neuroscience 2023 (Society For Neuroscience)
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of chromatin structure in adult neural stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田 幸
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経幹細胞分化におけるヒストン脱アセチル化酵素HDACの機能解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福田 桃子、藤田 幸
  • 学会等名: 日本解剖学会 第77回 中国・四国支部学術集会