新規IL-15依存性自然免疫系リンパ球による免疫応答と組織恒常性の制御機構

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23H02735
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 生田 宏一 京都大学, 医生物学研究所, 教授 (90193177)
• 研究分担者: 榛葉 旭恒 京都大学, 医学研究科, 助教 (30812242) ; 谷一 靖江 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (50432331)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 自然免疫 / サイトカイン / 微小環境 / 腫瘍免疫 / 抗ウイルス免疫応答 / IL-15

研究実績の概要

自然リンパ球、NK細胞、NKT細胞などの自然免疫系リンパ球は、感染免疫応答、抗腫瘍免疫、炎症免疫疾患などにおいて重要な働きをしている。自然免疫系リンパ球の分化・維持・機能にはIL-15が必須であるが、どの細胞が作るIL-15に依存するのかという問題は未解決である。本研究は、独自に作製した細胞特異的IL-15欠損マウスを用いて、NK細胞とNKT細胞の分化・維持・機能を支える骨髄と胸腺のIL-15産生性免疫微小環境を同定し、その感染防御・抗腫瘍免疫・慢性炎症における機能を明らかにする。
新規CD244陽性循環型iNKT細胞サブセットについては、抗インテグリンalpha1抗体投与により肺のCD244陽性iNKT細胞が減少したが、CD244陰性iNKT細胞は影響を受けなかった。逆に、抗CXCR6抗体投与により肺のCD244陰性iNKT細胞が減少したが、CD244陽性iNKT細胞は変化しなかった。したがって、両iNKT細胞ではその分布を制御する機序が異なることが明らかとなった。新規IL-7R陰性ILC1サブセットについては、肝細胞特異的IL-15欠損マウスにおいてIL-7R陰性ILC1が減少すること、肝細胞特異的IL-15欠損マウスの脾臓から肝癌細胞を注入して肝臓への転移モデルを作製したところ、癌転移巣が増大していた。したがって、新規IL-7R陰性ILC1ががん細胞の転移を抑制する可能性が明らかとなった。散在型およびクラスター型NK細胞については、NK細胞の分布におけるケモカインの機能を調べるために、NK細胞特異的なCXCR4欠損マウスを作製し解析したところ、骨髄の散在型NK細胞のみが顕著に減少していた。一方、クラスター型NK細胞は差がなかった。したがって、散在型NK細胞とクラスター型NK細胞ではその分布を制御する機序が異なることが明らかとなり、機能的にも異なることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

３つの研究項目の２つについて関連する論文を公表したこと、３つの研究項目の２つにおいて新規自然免疫系リンパ球の分布機序が明らかとなったことから、おおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

新規IL-7R陰性ILC1サブセットについては、IL-7R陰性ILC1が減少する肝細胞特異的IL-15欠損マウスに正常マウス由来のIL-7R陰性ILC1を移入後に、肝癌細胞を注入して肝臓への転移が減少が減少するかどうかを解析することで、IL-7R陰性ILC1が抗腫瘍機能を発揮するより確かな証拠を得る。

研究成果

• [雑誌論文] Control of the development, distribution, and function of innate-like lymphocytes and innate lymphoid cells by the tissue microenvironment (2024)
  • 著者名/発表者名: Ikuta, K., Asahi, T., Cui, G., Abe, S., and Takami, D.
  • 雑誌名: Adv. Exp. Med. Biol. 巻: 1444 ページ: 111-127
  • DOI: 10.1007/978-981-99-9781-7_8
• [雑誌論文] Insights into the heterogeneity of iNKT cells: tissue-resident and circulating subsets shaped by local microenvironmental cues (2024)
  • 著者名/発表者名: Cui, G., Abe, S., Kato, R., and Ikuta, K.
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 15 ページ: 1349184
  • DOI: 10.3389/fimmu.2024.1349184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver type 1 innate lymphoid cells lacking IL-7 receptor are a native killer cell subset fostered by parenchymal niches (2023)
  • 著者名/発表者名: Asahi, T., Abe, S., Cui, G., Shimba, A., Nabekura, T., Miyachi, H., Kitano, S., Ohira, K., Dijkstra, J. M., Miyazaki, M., Shibuya, A., Ohno, H., and Ikuta, K.
  • 雑誌名: Elife 巻: 12 ページ: e84209
  • DOI: 10.7554/eLife.84209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lung group 2 innate lymphoid cells differentially depend on local IL-7 for their distribution, activation, and maintenance in innate and adaptive immunity-mediated airway inflammation (2023)
  • 著者名/発表者名: Takami, D., Abe, S., Shimba, A., Asahi, T., Cui, G., Tani-ichi, S., Hara, T., Miyata, M., Takatsu, K., Oike, Y., and Ikuta, K.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 35 ページ: 513-529
  • DOI: 10.1093/intimm/dxad029
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD45 alleviates airway inflammation and lung fibrosis by limiting expansion and activation of ILC2s (2023)
  • 著者名/発表者名: Cui, G., Shimba, A., Jin, J., Hojo, N., Asahi, T., Abe, S., Ejima, A., Okada, S., Ohira, K., Kato, R., Tani-ichi, S., Yamada, R., Ebihara, T., Shiroguchi, K., and Ikuta, K.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 120 ページ: e2215941120
  • DOI: 10.1073/pnas.2215941120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic cell-derived IL-15 supports NK cell development in scattered and clustered localization within the bone marrow (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe, S., Asahi, T., Hara, T., Cui, G., Shimba, A., Tani-ichi, S., Yamada, K., Miyazaki, K., Miyachi, H., Kitano, S., Nakamura, N., Kikuta, J., Vandenbon, A., Miyazaki, M., Yamada, R., Ohteki, T., Ishii, M., Sexl, V., Nagasawa, T., and Ikuta, K.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 42 ページ: 113127
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113127
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Stress-induced glucocorticoids exacerbate inflammatory diseases by promoting Th17 cell differentiation (2024)
  • 著者名/発表者名: 榛葉旭恒、生田宏一
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] (Pro)renin receptor controls immune responses by promoting the survival of naive T and iNKT cells (2024)
  • 著者名/発表者名: 宗像悟、榛葉旭恒、生田宏一
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Bone marrow microenvironment for NK cell differentiation and localization (2024)
  • 著者名/発表者名: 阿部真也、榛葉旭恒、谷一靖江、長澤丘司、生田宏一
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] グルココルチコイドが制御するIL-4/IL-17産生を介したがんの増悪機構の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 榛葉旭恒、生田宏一
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 第31回学術集会
• [学会発表] 転写因子RORaによる１型自然リンパ球の分化制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 阿部真也、加々尾萌絵、生田宏一
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 第31回学術集会
• [学会発表] Novel subsets of innate-like lymphocytes and innate lymphoid cells: their development and function in anti-tumor immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: 生田宏一
  • 学会等名: The 10th International Symposium at Wide River Institute of Immunology Seoul National University
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 迅速な殺細胞活性を持つ自然リンパ球を同定―肝細胞ニッチが育む免疫監視担当細胞―
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2023-07-12-1
• [備考] 喘息や肺線維症の発症を抑制する因子の同定―CD45による2型自然リンパ球制御機構を解明―
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2023-08-29-3
• [備考] 骨髄のNK細胞の分化に造血細胞が産生するIL-15が必須である―2種類の局在を示すNK細胞の新規分化
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2023-09-20