| 研究課題/領域番号 |
23H02748
|
|---|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 研究機関 | 岡山大学 |
|---|
研究代表者 |
阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70379840)
|
|---|
| 研究分担者 |
山本 健一 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (00711798)
近藤 英作 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30252951)
豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30397880)
木下 理恵 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (40518297)
西堀 正洋 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特命教授 (50135943)
山内 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431)
友信 奈保子 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (80967638)
村田 等 岡山大学, 医歯薬学域, 講師 (90579096)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
|
| キーワード | S100A8/A9 / HRG / 転移 / 阻害作用 / がん |
|---|
| 研究実績の概要 |
S100A8/A9は受容体群を介して臓器遠隔転移を誘導する。それには、がん細胞そのものの受容体への作用、がん原発巣がん微小環境細胞群の受容体を介した作用、転移先臓器組織の細胞群への受容体を介した作用が複合的に関係してくる。S100A8/A9受容体は１つではなく複数存在するが、既知のTLR4とRAGEに加え、新規なものとしてMCAM, ALCAM, EMMPRIN, NPTNを同定できていることが代表者グループの強みである。これまでの研究からS100A8/A9-受容体群のがん転移促進メカニズムについては大きく前進したが、従来体に備わっていると予想されるS100A8/A9-受容体群抑制メカニズムについてはよくわかっていない。前回の研究からS100A8/A9を吸着して機能を不活化する血漿タンパク質HRGを見出し報告した。また、HRGには受容体が存在し、その受容体を介してもS100A8/A9-受容体群の活性化シグナルを抑制することもわかってきた。そこで、本研究ではその分子機構を明らかにすることを目指した。研究からRAGEを除くS100A8/A9受容体群すべての細胞外に結合してS100A8/A9の結合を遮断するタンパク質GAS1を同定することに成功した。GAS1はHRG刺激によってがん細胞から誘導されることも判明した。これには受容体が必要でその受容体（仮称X）を同定することにも成功した。本研究から、HRGはS100A8/A9のリガンド側のみならず受容体群側もGAS1誘導（HRG-Xシグナルにより発現誘導）を介して抑制する能力があることが判明した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
がん細胞において、HRGによるGAS1を誘導する受容体（仮称X）が明らかとなった。HRG受容体（仮称X）の下流信号伝達に関しては受容体の細胞質領域に結合するアダプタータンパク質の同定がまだできておらず、これに関しては現在解析中であるため、信号伝達の全貌はまだ不完全である。GAS1はRAGEを除くすべての受容体群TLR4, MCAM, ALCAM, EMMPRIN, NPTNの細胞外領域に結合し、S100A8/A9の受容体群への結合を拮抗遮断することが明らかとなった。またGAS1過剰発現メラノーマはS100A8/A9レスポンスに欠け、転移能を消失することが明らかとなった。以上の結果からおおむね順調に進展しているものと判断した
|
| 今後の研究の推進方策 |
原発巣(マウス同種同所移植モデル)と転移先臓器(肺と脳)に着目し、S100A8/A9-S100A8/A9受容体群(1)とHRG-HRG受容体(群)-GAS1(2)の分子群の発現細胞種プロファイルを行う。
がん細胞、がん微小環境内正常細胞群、転移先臓器内細胞群のどのような細胞種にこれらパスウェイの分子が転移前と転移後で発現しているかについて、シングルセル解析から明らかにする。
本成果のヒトでの反映性は臨床検体の免疫染色にて検討する。上記の(1)と(2)の連携についての細胞間クロストークが明らかになってくるものと期待される。
|
