研究課題
がん治療薬開発の進歩は目覚ましいが、最多の発がん遺伝子ファミリーRASの多くの変異など既存の創薬機序の応用では対応できない遺伝子変異には、新しい観点からの開発が求められる。本研究は、これまで直接標的とすることが難しかったRAS Q61変異の発がん機構の弱点発見から 新規治療への応用に成功した先行研究 (Nature 2022)をもとに、１）がんのスプライシングを標的とした治療コンセプトをRAS以外の他の遺伝子への応用と、２）これまでがん治療領域においては未承認薬である核酸医薬の臨床応用に向けた創薬基盤作りを行う。項目１）スプライシング制御因子に着目して、スプライシングに対して脆弱な領域を探索するための独自のアルゴリズムを構築した。アルゴリズムに基づくゲノムワイド探索によって、標的候補遺伝子のエクソンを網羅的に抽出した。まずは正常細胞を用いて、野生型配列に対する核酸医薬を設計した。これらの部位で核酸医薬によってスプライシング異常を誘導できるかどうかを検証し、アルゴリズムと相関した結果を得られた。項目２）将来的な核酸医薬によるがん治療の実用化を見据えて、核酸医薬による治療後にさらなる薬剤耐性を獲得して効かなくなってしまうか、もし耐性を獲得するのであれば潜在的にどのような耐性機序が生じ得るかを明らかにするために、5種類のがん細胞株に対して変異特異的な核酸医薬を設計した。これらの細胞株を核酸医薬存在下で長期間培養することで、薬剤耐性株を樹立することに成功した。
2: おおむね順調に進展している
当初の予定通り進んでいるため。
構築したアルゴリズムの精度を検証するとともに、正常細胞だけでなくがん細胞を用いて、標的候補遺伝子のエクソンで核酸医薬によるスプライシング異常を誘導できるかを検証する。耐性細胞については、さらに追加で5種類の細胞株から核酸医薬による薬剤耐性株の樹立を計画している。また、従来の低分子化合物による耐性機序と、核酸医薬ならではの潜在的な耐性機序も考慮した上で、次世代シークエンスを含めた多角的なアプローチによって耐性機序の解明に挑む。
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すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 6件)
Cancer Sci
巻: 114 ページ: 2664-2673
10.1111/cas.15790
