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アルツハイマー病（AD）は，進行性の認知機能低下を主徴とする神経変性疾患である．現在，アミロイドβ（Aβ）の産生・分解のバランス崩壊を発症要因とする「アミロイド仮説」に基づいた治療薬開発が進められているが，根治には至っていない．その要因としてAβによる神経毒性に加えて，アストロサイト機能変化による慢性炎症の存在が挙げられる．したがって，AD根治のためには両細胞の機能を同時に制御する必要がある．申請者らはこれまで，Sphingosine kinase 2 (SphK2) により産生される脂質Sphingosine-1-phosphate (S1P) が神経細胞においてAβ産生を促進すること，核内でアストロサイト機能調節因子Apolipoprotein E (ApoE) の発現を抑制することを明らかにしてきた．本研究では，さらにSphK2/S1Pシグナル依存的ApoE発現制御機構の詳細を明らかにし，semi-in vivo実験として脳内環境に近い条件で検証することを目的にU87細胞，海馬スライス培養系を用いて解析した．まず，近位依存性ビオチン化酵素TurboIDを用いて，核内SphK2近傍因子を探索した．その結果，複数のビオチン化タンパク質が同定され，SphK2近傍因子にはRNA代謝に関連するタンパク質が多く含まれることが明らかとなった．さらに海馬スライス培養系において，アストロサイト特異的なSphK2発現によりApoE発現の抑制傾向が認められた．したがって，SphK2/S1PシグナルによるApoE発現抑制機構はsemi-in vivo環境下においても再現され，これまでの結果をまとめ学術誌に発表した．今後，さらに脳内環境全体に及ぼす影響について解析を進めていくことで，ADにおける核内脂質の重要性の提示，新規治療薬開発に貢献することが期待される．
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