| 研究課題/領域番号 |
24220010
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| 研究種目 |
基盤研究(S)
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| 研究機関 | 基礎生物学研究所 |
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研究代表者 |
野田 昌晴 基礎生物学研究所, 統合神経生物学研究部門, 教授 (60172798)
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| 研究期間 (年度) |
2012-05-31 – 2017-03-31
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| キーワード | 神経科学 / 脳・神経 / 体液恒常性 / イオンチャンネル / シグナル伝達 |
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| 研究概要 |
1. Naxを介したエンドセリン(ET)の生理作用の解析：Naxはin vitroでは細胞外液のNa+濃度が生理的濃度を越えた>150 mMで活性化することが判っていたが、脳弓下器官(SFO)ではET-3が脱水状態に応じて発現しており、NaxはET-3の存在下では活性化閾値が低濃度側にシフトし、生理的濃度域内(135~145 mM)でのNa+濃度の上昇を感知する能力を有することを見出した。このことは、Naxが通常状態でもET-3によって濃度依存的に活性化することを意味している。このET-3によるNaxの活性化にはETB受容体、Galphaq、PKC及びERK1/2の活性化が伴うことが判った。Naxの活性化はNax陽性のグリア細胞の嫌気的糖代謝の活性化、乳酸の分泌、GABAニューロンの活性化につながることを確認した。この新しいNax活性化機構の発見により、脳室周囲器官以外の組織に発現しているNaxについては、Na+濃度の上昇ではなく、ET-3によって活性化している可能性が出てきた。
2. Nax結合分子の探索：NaxがC末でPDZタンパクの１つSAP97と結合することを見出すと共に、この両者の結合がNaxの細胞膜での安定化に寄与していることを明らかにした。
3. 体液浸透圧センサー候補分子TRPV1, TRPV4の発現・機能解析：野生型動物の脳室に高張液を注入すると、体液状態を一定に保つべく、ただちに水分の摂取量を増やす行動を示す。TRPV4遺伝子欠損マウスはこの水分摂取行動が有意に少ないことを見出した。
4. 感覚性脳室周囲器官におけるマーカー分子の発現分布解析：SFOにおけるAT1a受容体陽性細胞が、脱水時にFosの発現が上昇する細胞であることを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
哺乳類の体液のNa+濃度は～145mMに厳密に制御されている。Naxがin vitroではNa+濃度が150 mMを越えて初めて開口するという事実は、Naxが脳内体液Na+濃度センサーであれば生理的Na+濃度範囲(135~145 mM)のNa+濃度の上昇を感知しているはず、という理論的要請と相容れない謎であった。今年度、Naxの活性化閾値がNaxが発現するSFOにおいて共発現する血圧調節ホルモンの１つET-3によって調節されており、in vivoではNaxは生理的範囲のNa+濃度上昇を感知する能力を有しているという事実の発見は、この謎を解明する大きな成果であった(Cell Metab., 2013)。SFOにおけるET-3の発現は脱水状態に応じて増加することから、Naxの感受性はそれに応じて鋭敏になると推測される。これは、脱水状態に対応して塩分摂取を抑制することによって体液恒常性を維持するという行動の分子的基盤であり、生理学上の重大な発見といえる。さらに、Naxの細胞膜での安定化に寄与するPDZ蛋白を同定することに成功した(FEBS Letters, 2012)。他の課題も論文発表には到っていないが着実に進展している。
このように研究は順調に進展していると言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
ET-3によるNaxの活性化閾値の調節機構の発見により、Naxは今後、脳内Na+濃度センサーの実体として認知されていくと思われる。
一方、体液Na+濃度と血圧には密接な関係があることは良く知られている。従って今後、新たにNaxシグナルが血圧調節に関与している可能性について、Nax遺伝子欠損マウスの解析を通して調べていく必要があると考えている。
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