トランスポーターの関わる薬物動態の個人間変動・薬物間相互作用の定量的予測法の開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24229002
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 杉山 雄一 独立行政法人理化学研究所, 杉山特別研究室, 特別招聘研究員 (80090471)
• 研究分担者: 家入 一郎 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60253473) ; 渡邊 恭良 独立行政法人理化学研究所, 分子イメージング科学研究センター, センター長 (40144399) ; 前田 和哉 東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (00345258) ; 吉門 崇 独立行政法人理化学研究所, 杉山特別研究室, 研究員 (70535096)
• 研究期間 (年度): 2012-05-31 – 2017-03-31
• キーワード: トランスポーター / 薬物間相互作用 / 遺伝子多型 / フェノタイピング / 生理学的薬物速度論モデル

研究概要

薬物トランスポーターの機能をヒトで定量的に評価するためには、それらの選択的基質となるプローブ薬を投与して薬物動態学に基づいた解析を行うこと、および選択的な阻害薬を併用した時の変動を解析することが有用である。杉山らが今までに行ってきたプロジェクトでは、多くのトランスポーターについてプローブ薬・阻害薬を見出し、ヒトにおいて実証してきた。本研究では引き続き、新たなプローブ薬・阻害薬を探索するとともに、トランスポーターの関わる薬物動態の個人間変動・病態時変動および薬物間相互作用による変動を解析する研究を推進してきた。
初年度の具体的な成果としては、まず、腎臓の排出トランスポーター MATEsを介した薬物間相互作用の新規メカニズムを解明したことが挙げられる。また、消化管における取り込みトランスポーター OATP2B1の遺伝子多型の影響を、マイクロドース（MD）に基づいた臨床試験により明らかとした。さらには、ヒトの血漿サンプルに対してLC-MSを用いたメタボロミクス解析を行うことにより、自然界に存在するイソフラボノイドの代謝物の血漿中レベルと、肝臓の排出トランスポーター MRP2の遺伝子多型との関係を示した。一方、モデリング・シミュレーションの手法に基づいたヒトの臨床試験データの定量的な解析を進めており、肝臓の取り込みトランスポーター OATPsを介した薬物間相互作用の生理学的薬物速度論（PBPK）モデルに基づいた定量的解析において成果を挙げた。
一方、体内分布をリアルタイムかつ非侵襲的に解析可能なPETプローブの開発を継続し、OATP1B1のPETプローブであるプラバスタチン誘導体について、動物における毒性実験を実施しつつ、体内動態特性・臓器分布・トランスポーターに対する選択性を確認している。また、OATP1B3のPETプローブを用いてヒトにおける体内動態の解析を行うことに成功した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒト肝臓・腎臓・小腸に発現するトランスポーターの選択的基質・選択的阻害剤となる薬物のin vitro実験、動物実験に基づいた新規プローブ薬・阻害薬の動態特性に関する検証と、既得の臨床試験データに基づいた薬物動態の定量的予測法の構築が進行している。また、当初の計画通り、トランスポーター選択的なノックアウトおよびノックダウンにより血中・尿中で変動する内因性物質のメタボロミクス解析による探索およびin vitro実験による検証を実施している。さらに、PET/SPECTリガンドの候補化合物の探索とin vitro実験・動物実験による化合物の挙動に関する検証およびPET/SPECTプローブを用いたin vivoイメージングについても成果を挙げ、引き続き平成２５年度にも研究を推進する。

今後の研究の推進方策

平成２５年度は、トランスポーターのプローブ薬および阻害薬について、ヒト凍結肝細胞・サンドイッチ培養肝細胞・ヒト腎スライス等を用いて薬物動態学的な特性をin vitro試験により解析する。続いて、プローブ薬・阻害剤をマウス等動物へ投与して血中・胆汁中・尿中および臓器中の薬物濃度を測定することにより、体内動態の特性を調べる。ヒトのトランスポーターのトランスジェニックマウスでも同様の試験を行うことにより、ヒトにおけるトランスポーターの寄与を予測する手法の検討も行う。これらのin vitroおよび動物試験により輸送メカニズム・速度論パラメータ・阻害定数等を検討した上で、モデリング・シミュレーションの手法に基づき、臨床試験データの定量的な解析を試みる。同時に解析結果をもとにして、より精度の高い予測法を確立するためのin vitro試験の追加と精密化も行っていく。さらに、昨年度より開始した臨床試験「アトルバスタチンのOATP2B1阻害効果を利用した小腸に発現するトランスポーター機能解明と相互作用機序解明に関する検討」において、消化管におけるOATP2B1の機能を明らかにするとともに、OATP2B1を介した薬物間相互作用を予測する方法論を構築する。また、PET/SPECTリガンドとして利用可能な医薬品もしくは医薬品アナログの探索を更に進め、in vitroおよび動物試験を実施することで体内動態特性・臓器分布・トランスポーターに対する選択性を確認する。既に今までのプロジェクトの成果として得られているプラバスタチン誘導体については、PET標識体を動物に投与して体内分布をリアルタイムかつ非侵襲的に解析する試験が進行中である。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of the repaglinide concentration increase produced by gemfibrozil and itraconazole based on the inhibition of the hepatic uptake transporter and metabolic enzymes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Hisaka A, Sugiyama Y and Ito K.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 41 ページ: 362-371
  • DOI: 10.1124/dmd.112.049460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of coadministration of single and multiple doses of rifampicin on the pharmacokinetics of fexofenadine enantiomers in healthy subjects. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kusuhara H, Miura M, Yasui-Furukori N, Yoshida K, Akamine Y, Yokochi M, Fukizawa S, Ikejiri K, Kanamitsu K, Uno T and Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 41 ページ: 206-213
  • DOI: 10.1124/dmd.112.048330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of breast cancer resistance protein function in hepatobiliary and renal excretion using PET with 11C-SC-62807. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashima T, Wu C, Takashima-Hirano M, Katayama Y, Wada Y, Suzuki M, Kusuhara H, Sugiyama Y and Watanabe Y.
  • 雑誌名: J Nucl Med 巻: 54 ページ: 267-276
  • DOI: 10.2967/jnumed.112.110254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of the fluoroquinolone antibacterial agent DX-619 on the apparent formation and renal clearances of 6β-hydroxycortisol, an endogenous probe for CYP3A4 inhibition, in healthy subjects. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Murayama N, Okudaira N, Kurihara A, Inoue K, Yuasa H, Izumi T, Kusuhara H, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Pharm Res 巻: 30 ページ: 447-57
  • DOI: 10.1007/s11095-012-0890-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of pharmacokinetic enhancement between ritonavir and saquinavir; micro/small dosing tests using midazolam (CYP3A4), fexofenadine (p-glycoprotein), and pravastatin (OATP1B1) as probe drugs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ieiri I, Tsunemitsu S, Maeda K, Ando Y, Izumi N, Kimura M, Yamane N, Okuzono T, Morishita M, Kotani N, Kanda E, Deguchi M, Matsuguma K, Matsuki S, Hirota T, Irie S, Kusuhara H, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: J Clin Pharmacol, 1-16 巻: 53 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1002/jcph.62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microdosing clinical study: pharmacokinetic, pharmacogenomic (SLCO2B1), and interaction (grapefruit Juice) profiles of celiprolol following the oral microdose and therapeutic dose. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ieiri I, Doi Y, Maeda K, Sasaki T, Kimura M, Hirota T, Chiyoda T, Miyagawa M, Irie S, Iwasaki K, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: J Clin Pharmacol 巻: 52 ページ: 1078-89
  • DOI: 10.1177/0091270011408612
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of nonlinear intestinal absorption of CYP3A4 and P-glycoprotein substrates from their in vitro Km values. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tachibana T, Kato M, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Pharm Res 巻: 29 ページ: 651-68
  • DOI: 10.1007/s11095-011-0579-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo biliary clearance should be predicted by intrinsic biliary clearance in sandwich-cultured hepatocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakakariya M, Ono M, Amano N, Moriwaki T, Maeda K, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 40 ページ: 602-9
  • DOI: 10.1124/dmd.111.042101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Competitive inhibition of the luminal efflux by multidrug and toxin extrusions, but not basolateral uptake by organic cation transporter 2, is the likely mechanism underlying the pharmacokinetic drug-drug interactions caused by cimetidine in the kidney. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kusuhara H, Yokochi M, Toyoshima J, Inoue K, Yuasa H, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 340 ページ: 393-403
  • DOI: 10.1124/jpet.111.184986
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-lasting inhibitory effects of cyclosporin A, but not tacrolimus, on OATP1B1- and OATP1B3-mediated uptake. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shitara Y, Takeuchi K, Nagamatsu Y, Wada S, Sugiyama Y, Horie T.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 27 ページ: 368-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-body distribution and radiation dosimetry of [11C]telmisartan as a biomarker for hepatic organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B3. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Takashima T, Yamane T, Sasaki M, Kageyama H, Hashizume Y, Maeda K, Sugiyama Y, Watanabe Y, Senda M.
  • 雑誌名: Nucl Med Biol 巻: 39 ページ: 847-53
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2012.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] PET imaging-based evaluation of hepatobiliary transport in humans with (15R)-11C-TIC-Me. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashima T, Kitamura S, Wada Y, Tanaka M, Shigihara Y, Ishii H, Ijuin R, Shiomi S, Nakae T, Watanabe Y, Cui Y, Doi H, Suzuki M, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y, Watanabe Y.
  • 雑誌名: J Nucl Med 巻: 53 ページ: 741-8
  • DOI: 10.2967/jnumed.111.098681
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of multidrug resistance-associated protein 2 single nucleotide polymorphism rs12762549 with the basal plasma levels of phase II metabolites of isoflavonoids in healthy Japanese individuals. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Kusuhara H, Kumagai Y, Ieiri I, Mori H, Ito S, Nakai Y, Maeda K, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 巻: 22 ページ: 344-54
  • DOI: 10.1097/FPC.0b013e3283517012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of [(11)C]dehydropravastatin, a PET probe potentially useful for studying OATP1B1 and MRP2 transporters in the liver. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ijuin R, Takashima T, Watanabe Y, Sugiyama Y, Suzuki M.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 20 ページ: 3703-9
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2012.04.051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetic interaction study of sulphasalazine in healthy subjects and the impact of curcumin as an in vivo inhibitor of BCRP. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusuhara H, Furuie H, Inano A, Sunagawa A, Yamada S, Wu C, Fukizawa S, Morimoto N, Ieiri I, Morishita M, Sumita K, Mayahara H, Fujita T, Maeda K, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 166 ページ: 1793-803
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.01887.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic analysis of GI absorption and hepatic distribution processes of telmisartan in rats using positron emission tomography. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kataoka M, Takashima T, Shingaki T, Hashidzume Y, Katayama Y, Wada Y, Oh H, Masaoka Y, Sakuma S, Sugiyama Y, Yamashita S, Watanabe Y.
  • 雑誌名: Pharm Res 巻: 29 ページ: 2419-31
  • DOI: 10.1007/s11095-012-0768-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association study of genetic polymorphisms of drug transporters, SLCO1B1, SLCO1B3 and ABCC2, in African-Americans, Hispanics and Caucasians and olmesartan exposure. (2012)
  • 著者名/発表者名: Endo S, Fukahori A, Tokuhiro S, Shinagawa A, Walker J, Yoshihara K, Ishizuka H, Ieiri I, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 57 ページ: 531-44
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacogenomic/pharmacokinetic assessment of a four-probe cocktail for CYPs and OATPs following oral microdosing. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ieiri I, Fukae M, Maeda K, Ando Y, Kimura M, Hirota T, Nakamura T, Iwasaki K, Matsuki S, Matsuguma K, Kanda E, Deguchi M, Irie S, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Int J Clin Pharmacol Ther 巻: 50 ページ: 689-700
  • DOI: 10.5414/CP201763
  • 査読あり
• [学会発表] Do PBPK models predict complex DDIs where the alterations of transport and metabolism/excretion take place simultaneously? (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Sugiyama
  • 学会等名: ASCPT 2013 Annual Meeting
  • 発表場所: JW Marriott, Indianapolis, Indiana, US
  • 年月日: 20130305-20130309
  • 招待講演
• [学会発表] PARAMETER OPTIMIZATION IN PHYSIOLOGICALLY-BASED PHARMACOKINETIC (PBPK) MODEL FOR THE PREDICTION OF TRANSPORTER-MEDIATED DRUG-DRUG INTERACTIONS WITH A NEW GLOBAL PARAMETER OPTIMIZATION METHOD. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Maeda K, Kusuhara H, Konagaya A, Sugiyama Y.
  • 学会等名: ASCPT 2013 Annual Meeting
  • 発表場所: JW Marriott, Indianapolis, Indiana, US
  • 年月日: 20130305-20130309
• [学会発表] Quantitative analyses of drug-drug interactions between statins and cyclosporine A using physiologically-based pharmacokinetic models (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yoshikado, Kazuya Maeda, Tomohisa Nakada, Yoshihisa Shitara, Kenta Yoshida, Yuichi Sugiyama
  • 学会等名: 27th JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: Chiba, Japan
  • 年月日: 20121120-20121122
• [学会発表] Construction of physiologically-based pharmacokinetic models explaining drug-drug interactions via the inhibition of organic anion transporting polypeptides (OATPs) (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshikado T, Maeda K, Nakada T, Kotani N, Yoshida K, Sugiyama Y.
  • 学会等名: 19th Microsomes and Drug Oxidations (MDO) and 12th European ISSX Meeting
  • 発表場所: Grand Hotel Huis ter Duin, Noordwijk aan Zee, the Netherlands
  • 年月日: 20120618-20120621
• [学会発表] Microdosing and PET studies in drug transporter research (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Sugiyama
  • 学会等名: 19th Microsomes and Drug Oxidations (MDO) and 12th European ISSX Meeting
  • 発表場所: Grand Hotel Huis ter Duin, Noordwijk aan Zee, the Netherlands
  • 年月日: 20120618-20120620
  • 招待講演
• [学会発表] Advance in physiology, pharmacology, & pharmaceutical sciences: advances in research of drug transporters and metabolic enzymes: implications in drug development (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Sugiyama
  • 学会等名: Modern Therapeutics 2012
  • 発表場所: University of Toronto, Toronto Canada
  • 年月日: 20120613-20120615
  • 招待講演
• [学会発表] Transporter-mediated drug-drug interactions in the liver from in vitro data (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Sugiyama
  • 学会等名: DDI-2012 15th International Conference on Drug-drug Interactions:
  • 発表場所: the Red Lion Hotel, Seattle, US
  • 年月日: 20120611-20120612
  • 招待講演
• [図書] Excretion systems in: "Encyclopedia of drug metabolism and interactions" (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, and Sugiyama Y
  • 総ページ数: 1-32
  • 出版者: John Wiley & Sons, Inc., New York
• [備考] 独立行政法人理化学研究所 研究紹介
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/rinc/sugiyama
• [備考] 理研杉山特別研究室ホームページ
  • URL: http://www.sugiyamalab.com