研究課題
膵β細胞の糖・脂質代謝はβ細胞機能に極めて重要な役割を担っている。しかし、①インスリンの分泌制御、②膵β細胞の分化・再生、③糖尿病の発症や病態において、どのような糖・脂質代謝シグナルがそれらのメカニズムの鍵となっているかは殆ど不明である。本研究では、特性の異なる膵β細胞株、膵島、病態モデル動物やヒトのサンプルを用いて包括的メタボローム解析を行い、上記のメカニズムの鍵となる代謝シグナルを解明する。平成26年度は下記の項目について研究を行った。１．インスリン分泌における糖・脂質代謝シグナルの同定とその役割の解明：インスリン分泌における新たな代謝シグナルとして同定したグルタミン酸の病態生理学的役割について、糖尿病や肥満のモデル動物を用いて検討を行った。さらに、インスリン分泌顆粒へのグルタミン酸の取り込みに重要と考えられるグルタミン酸トランスポーターの膵β細胞特異的遺伝子欠損マウスの作製を完了した。２．膵β細胞分化・再生における糖・脂質代謝シグナルの同定とその役割の解明：誘導性Cre/loxPマウスを用いた解析から、糖尿病治療薬として使用されているGLP-1受容体作動薬（リラグルチド）が糖尿病状態でダメージを受けた膵β細胞機能を正常化するとともに、その増殖を促進し細胞死を抑制することを明らかにした。３．糖・脂質代謝シグナルに由来する新たな糖尿病の病態マーカーと治療標的の同定：日本人を含むアジア人に多いインスリン分泌不全型糖尿病のモデルであるSDTラットを用いた経時的メタボローム解析により、糖尿病発症前から血中のトリプトファンおよびその代謝物が低値を示すことを見出した。本研究により、糖・脂質代謝シグナルという視点からインスリン分泌制御機構や膵β細胞の分化・再生機構が解明されるとともに、新規創薬標的や全く新しい糖尿病のバイオマーカーが同定されることが期待される。
2: おおむね順調に進展している
当初設定した3つの課題それぞれにおいて、目標に向けて順調に研究が進展しており、メタボロミクスを用いた研究成果について論文発表まで達成している。
１．インスリン分泌における糖・脂質代謝シグナルの同定とその役割の解明遊離脂肪酸やcAMP産生を惹起するインクレチンなどで刺激した膵β細胞株や膵島を用いたメタボローム解析により、新たな代謝シグナルを同定するとともに、ノックダウンや阻害薬だけでなくCRISPR/Cas9システムにより迅速にノックアウト膵β細胞株を確立し、代謝シグナルの検証を細胞、膵島レベルで行う。また、膵β細胞特異的VGLUT1ノックアウトマウスについて、糖代謝表現型の詳細な検討を行う。２．膵β細胞分化・再生における糖・脂質代謝シグナルの同定とその役割の解明GLP-1受容体作動薬などによって膵β細胞が増殖、分化、再生する時期を見極め、膵組織のメタボローム解析を行う。同定された代謝シグナル経路の阻害薬や代謝酵素遺伝子のノックダウン等によって膵β細胞の分化・再生にどのような影響が生じるかを明らかにする。３．糖・脂質代謝シグナルに由来する新たな糖尿病の病態マーカーと治療標的の同定これまでに同定したバイオマーカー候補についてその責任臓器を特定するため、膵臓、肝臓、筋肉および脂肪などの組織サンプルを用いてメタボローム解析を行う。すでに収集している正常、境界型、糖尿病について正確に診断されたヒトサンプルを用いてメタボーム解析を行い、糖・脂質代謝シグナルに由来するバイオマーカー候補を同定する。バイオマーカー候補については、細胞レベルおよび個体レベルの解析により多角的に評価し、生理学的な意義を明らかにするとともに糖尿病の治療標的としての評価を行う。
すべて 2015 2014 その他
すべて 雑誌論文 (27件) (うち国際共著 2件、 査読あり 15件、 オープンアクセス 15件、 謝辞記載あり 14件) 学会発表 (33件) (うち招待講演 12件) 図書 (5件) 備考 (1件)
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