研究課題
(1)「化合物データベースのネットワーク解析による複数標的分子候補列挙」では、現在データが増加しているゲノムワイド関連解析に対し、解析の速度を高速にするためにGPGPUの利用して高速化する手法を開発した[ACM BCB 2015]。また、有意なネットワーク探索に関し、公開されているシロイヌナズナデータによる疑似実験を行って、開花速度と日照時間に関連したネットワークが抽出できることを確認できたため、薬剤反応の検出へと進める。(2)「形状相補性に基づくドッキング手法による分子ーキナーゼの大規模な組合せ探索」では、キナーゼタンパク質としてCDK2を選択し、プロテアーゼとしてデング熱ウイルスのプロテアーゼを選び、大規模なドッキングによる新規阻害化合物探索の研究を進めた。GLIDEソフトウェアを用いる際にタンパク質立体構造データの選び方によって評価値が大きく影響を受ける件については、分子動力学法等によって生成される構造アンサンブルから、どのような構造データを選ぶべきかを検討した。またGLIDEに代わる独自のドッキングソフトウェア、あるいはそれを助けるプレフィルタリング手法についての研究を進めた。(3) 「水分子を考慮した複数分子標的薬のリード化合物生成」では、生体分子と水分子の系に対して分子動力学シミュレーションを行い、その熱揺らぎを考慮した蛋白質の立体構造を獲得するためにクラスタリングを行い、その代表構造を獲得する手順を開発した。この手法によって得られている代表構造が実際に創薬標的として適切かについて、さらに検討を行っていくと共に広く応用を進めていく。
2: おおむね順調に進展している
(1)「化合物データベースのネットワーク解析による複数標的分子候補列挙」では、当初予定していた、有意なネットワーク探索手法の実用化に向けた実験が行えた。また、データ肥大と組合せ爆発により速度が問題になる場合に対応するため、GPGPUを用いた高速化ができたため、概ね順調である。(2)「形状相補性に基づくドッキング手法による分子ーキナーゼの大規模な組合せ探索」では、分子動力学法などによって生成される多数の構造アンサンブルから、結合サイトのキャビティの容積等とスクリーニング成績の関係を調べて、ホロ体とアポ体で大きく性能が異なる点などを見出した。ただしどのような対象についてもいえる一般則とまでは言えない。一方、プレフィルタリングの併用によるドッキングの高速化のアイデア等を得た。達成度は概ね順調である。(3) 「水分子を考慮した複数分子標的薬のリード化合物生成」では、PDB(Protein Data Bank)に登録されているようなrigidな構造に対するドッキングシミュレーションなどでは生体内にある水分子の影響を考慮することは難しいが、分子動力学シミュレーションとドッキングシミュレーションなどを組み合わせることで熱揺らぎを考慮したFragment Molecular Orbital(FMO)法やドッキングシミュレーションが可能になると考えている。
(1)「化合物データベースのネットワーク解析による複数標的分子候補列挙」では、本年までに植物などの小さく個人情報の関係ないデータに対して適用することで有用性を示せた。現在、ヒトの個人情報に関して利用できるよう、国内コホート事業との契約を進めており、実応用に向けて進める。(2)「形状相補性に基づくドッキング手法による分子ーキナーゼの大規模な組合せ探索」では、本年度に開発をした超高速なプレフィルタリング手法を、既存のGLIDEソフトウェアと組み合わせる手法などに注力し、さらなる一段の高速化を図りながら、大規模な組み合わせ探索のための基盤技術の確立を目指していく。(3) 「水分子を考慮した複数分子標的薬のリード化合物生成」では、引き続き本手法で得られた代表構造の適切性について、例えばＸ線結晶構造解析などの実験的手法などからの検証が行えないか検討を行う。また、本手法で得られている代表構造についてFragment Molecular Orbital（FMO）法やドッキングシミュレーションを組み合わせ、様々な標的についてシミュレーションを推進していく。
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すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (13件)
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