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2012 年度 実績報告書

神経幹細胞の細胞周期制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 24240049
研究種目

基盤研究(A)

研究機関京都大学

研究代表者

影山 龍一郎  京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80224369)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード神経幹細胞 / miR-9 / Hes1 / マイクロRNA / 発現振動
研究概要

神経幹細胞は胎生期には盛んに増殖して多様な細胞を産生するが、成体脳では時折分裂するのみで、多くは休止状態である。さらに加齢とともに、神経幹細胞は複製老化になり分裂能を失う。このような分裂能の変化を引き起こす分子機構は、よくわかっていない。我々は、神経幹細胞の維持に必須な役割を担う転写抑制因子Hes1が細胞分裂能と密接に関わることを見出してきた。Hes1の発現がネガティブフィードバックを介して振動しているときは細胞分裂は活性化されているが、発現が定常になると休止状態になり、さらにHes1の発現が無くなると分裂能が消失した。Hes1の異なる発現動態の制御機構を明らかにするために、まずHes1 mRNAの3’非翻訳領域を標的とすることが知られているmicroRNAであるmiR-9の発現を解析した。その結果、Hes1やHes5の発現が振動している領域では、miR-9は高レベルに発現するのに対して、Hes1が定常発現する境界領域ではmiR-9は発現していなかった。さらに、Hes1の発現が振動している細胞においてmiR-9をノックダウンしたところ、Hes1の発現振動が阻害されて定常発現になった。また、miR-9の強制発現によって、Hes1 mRNAは不安定になり、Hes1蛋白の発現量も減少した。その結果、神経幹細胞は減少し、ニューロンへの分化が亢進した。これらの結果から、miR-9はHes1 mRNAを不安定化させることによってHes1の発現振動を引き起こすこと、miR-9が無くなるとHes1は定常発現することが明らかになった。また、miR-9はHes1の発現振動を引き起こすことによって神経幹細胞の維持に重要な役割を担うが、その発現が高くなりすぎると神経幹細胞は維持されなくなることも示された。したがって、miR-9の適度な発現量が、神経幹細胞の維持に重要であることがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マイクロRNAであるmiR-9はHes1の発現振動を引き起こすことによって神経幹細胞の増殖・維持に重要な役割を担うこと、しかしその発現が高くなりすぎると神経幹細胞は維持されなくなることを明らかにし、Hes1の発現動態の制御機構の一端を明らかにすることができた。。

今後の研究の推進方策

今後、胎児脳および成体脳の神経幹細胞におけるHes1やプロニューラル遺伝子の発現動態をしらべ、細胞周期との関係を明らかにする。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Light-induced silencing of neural activity in Rosa26 knock-in mice conditionally expressing the microbial halorhodopsin eNpHR2.0.2013

    • 著者名/発表者名
      Imayoshi, I., Tabuchi, S., Hirano, K., Sakamoto, M., Kitano, S., Miyachi, H., Yamanaka, A., and Kageyama, R.
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 75 ページ: 53-58

    • DOI

      10.1016/j.neures.2012.03.008

    • 査読あり
  • [雑誌論文] MicroRNA9 regulates neural stem cell differentiation by controlling Hes1 expression dynamics in the developing brain.2012

    • 著者名/発表者名
      Tan, S.-L., Ohtsuka, T., González, A., and Kageyama, R.
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 17 ページ: 952-961

    • DOI

      10.1111/gtc.12009

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Essential roles of the histone methyltransferase ESET in the epigenetic control of neural progenitor cells during development.2012

    • 著者名/発表者名
      Tan, S.-L., Nishi, M., Ohtsuka, T., Matsui, T., Takemoto, K., Kamio-Miura, A., Aburatani, H., Shinkai, Y., and Kageyama, R.
    • 雑誌名

      Development

      巻: 139 ページ: 3806-3816

    • DOI

      10.1242/dev.082198

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A multifunctional teal-fluorescent Rosa26 reporter mouse line for Cre- and Flp-mediated recombination.2012

    • 著者名/発表者名
      Imayoshi I, Hirano K, Sakamoto M, Miyoshi G, Imura T, Kitano S, Miyachi H, Kageyama R.
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 73 ページ: 85-91

    • DOI

      10.1016/j.neures.2012.02.003

    • 査読あり
  • [雑誌論文] In vivo evaluation of ΦC31 recombinase activity in transgenic mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Imayoshi I, Hirano K, Kitano S, Miyachi H, Kageyama R.
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 73 ページ: 106-114

    • DOI

      0.1016/j.neures.2012.02.008

    • 査読あり
  • [学会発表] Regulatory mechanism of embryonic and adult neural stem cells2013

    • 著者名/発表者名
      Kageyama, R.
    • 学会等名
      The 59th NIBB Conference " Neocortical Organization "
    • 発表場所
      岡崎
    • 年月日
      20130310-20130313
    • 招待講演
  • [学会発表] Hes1 oscillation in neural stem cell differentiation.2012

    • 著者名/発表者名
      Kageyama, R.
    • 学会等名
      Gordon Research Conference: Notch Signaling in Development, Regeneration & Disease
    • 発表場所
      Maine, USA
    • 年月日
      20120812-20120817
    • 招待講演
  • [学会発表] The significance of oscillatory gene expression in the maintenance and differentiation of neural stem cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Kageyama, R.
    • 学会等名
      The 4th International Congress on Stem Cells and Tissue Formation
    • 発表場所
      Dresden, Germany
    • 年月日
      20120718-20120720
    • 招待講演
  • [学会発表] Regulation of embryonic and adult neural stem cells by Notch signaling.2012

    • 著者名/発表者名
      Kageyama, R.
    • 学会等名
      DGIST Department of Brain Science Opening Symposium
    • 発表場所
      Daegu, Korea
    • 年月日
      20120628-20120629
    • 招待講演
  • [学会発表] Ultradian rhythms in somite segmentation and other biological events.2012

    • 著者名/発表者名
      Kageyama, R.
    • 学会等名
      BSDB/BSCB/JSDB Joint Spring Meeting
    • 発表場所
      Warwick, UK
    • 年月日
      20120415-20120418
    • 招待講演

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公開日: 2014-07-24  

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